שלוש שנים לאחר אירועי העונה הקודמת נקרא ג'ק באוור להציל את המולדת פעם נוספת. הפעם, עליו לעצור את הקטור סלסאר, סוחר סמים מקסיקני שמאיים להפיץ וירוס קטלני אם אחיו רמון לא ישוחרר מהכלא.

בזמן שג'ק מגלה על יחסיהם של קים וצ'ייס, הוא וצ'ייס יוצאים לבדוק כתובת שבה התגלתה גופה נגועה בוירוס. השניים מגלים רמז חדש בקשר לחקירה ומנסים לעצור את הווירוס מלהתפשט. בינתיים, פאלמר מציע לבטל את הדיון למרות רוחו של ויין.

טוני ואחד ממקורביו של סלסאר סוגרים על קייל סינגר, סוחר סמים צעיר שיכול להיות שהוא נושא את הנגיף. בינתיים, ג'ק וצוות מהיחידה לטיפול בחומרים מסוכנים פורצים לבית של קייל וג'ק מודיע להוריו שהוא עלול להיות נגוע בנגיף קטלני.

פאלמר חושש שעליו להיכנע לדרישותיהם של הטרוריסטים כשהעקבות של קייל נעלמות, אך ג'ק מציע פתרון מסוכן שיכול להשתבש...

ברגע האחרון מנהל הכלא מגלה שג'ק רוצה להבריח את סלסאר, אך ג'ק מנסה להיחלץ ומקים מהומה שבה משתחררים כל האסירים מתאיהם. בינתיים, קים ואדם מצליחים לאתר את קייל סינגר.

בזמן שג'ק ורמון מתחמקים מהרשויות, קים מגלה מי החפרפרת בלוט"ר, וריאן שאפל מתמנה למפקד לוט"ר ומתחיל לערוך שם שינויים. בינתיים, פאלמר נאלץ לבטל את הדיון בשל המהומות בכלא.

רמון מחזיק בג'ק כבן ערובה בזמן שהם טסים למקסיקו ומאיים להרוג אותו. טוני שחזר בטרם עת ללוט"ר, מגלה שגאל עובד עם האחים סלסאר. בינתיים, צ'ייס מחליט לצאת בעצמו למקסיקו כדי להציל את ג'ק.

ג'ק מנסה להחזיר את אמונם של האחים סלסאר כשהם עושים את דרכם למקסיקו. הנשיא פאלמר כועס על טוני ומורה לו להישאר מחוץ לחקירה הסודית. בינתיים צ'ייס נתפס ע"י אנשיו של סלסאר.

האחים סלסאר מפקפקים במניעיו של ג'ק כשהם מגלים שיש עוד מישהו שמוכן לקנות את הנגיף, ומחליטים להעמיד את נאמנותו במבחן. קלאודיה מנסה לעזור לצ'ייס לברוח לאחר שג'ק מודיע לה על מקום הימצאו.

ג'ק מצליח לשכנע את האחים סלסאר שהוא ישיג להם את הנגיף באמצעות נינה. בינתיים, ויין פאלמר נפגש עם ג'וליה כדי לשכנע אותה לגרום לאלן להפסיק לסחוט את דיוויד, וג'וליה מבקשת בתמורה שיחזור אליה.

ג'ק ונינה מתכוננים למפגש שלהם עם אמאדור, האיש שגנב את הווירוס. במקביל צוות של לוט"ר מארגן מארב, ושרי מסייעת לדיוויד להתגונן מפני המיליארדר אלן מיליקן.

עסקת העברת הנגיף יוצאת לדרך כשנינה קונה את הנגיף מאמאדור, אך רמון מנסה לחסל את ג'ק ונינה ולגנוב אותו לעצמו. בינתיים, שרי מבצעת ניסיון לסחוט את מיליקן.

נינה מערימה על ג'ק, וכתוצאה מכך נפגעים המחשבים של לוט"ר. שרי פאלמר מתעמתת עם ג'וליה מיליקן כדי לברר איך בעלה קשור להיעלמות של מר קלי שאמור להעיד נגדו.

נינה מובלת לחקירה בלוט"ר, שם היא פוצעת את עצמה ומובהלת לניתוח. לאחים פאלמר נודע על מותו של מיליקן, ו-ויין מעורר בדיוויד את הספק שלשרי הייתה יד בדבר.

אמאדור ואנשיו מקבלים הוראה לשחרר את הנגיף הקטלני במלון הומה בלוס אנג'לס. ג'ק סוגר על אמאדור אך זה מאוחר מדי, ואילו מישל נשלחת למלון כדי להזהיר את מנהליו מהסכנה.

כשהחקירה של אמאדור לא מניבה דבר, ג'ק וצ'ייס מחליטים לאפשר לו לברוח בתקווה שהוא יוביל אותם למיקומו של הלקוח שלו. מישל מורה להציב את המלון בהסגר וכעת עליה להתמודד עם הפאניקה שנוצרה.

ג'ק מגלה שסטיבן סונדרס, קולגה שלו לשעבר, הוא זה שאחראי להפצת הנגיף. כעת סונדרס מעמיד דרישות בפני הנשיא. בינתיים, מישל וטוני מתחילים להפנים מה יעלה בגורלם של אנשי המלון הנגועים בנגיף.

פאלמר מספר לג'ק שסונדרס הורה לו לחסל את שאפל. ג'ק מנסה למצוא את סונדרס לפני שבע, כדי לנסות להציל את חייו של ריאן. בינתיים, מישל מגלה שאחד האנשים שנדבקו בנגיף הצליח לברוח מהמלון.

ג'ק מנסה לשכנע את ג'ייו סונדרס לשתף פעולה ולמצוא את אביה. סונדרס מתקשר לטוני, ומבהיר לו שמישל בידיו ושהוא לא יהסס להרוג אותה אם הוא לא יעשה כדבריו. בינתיים, מישל חוששת שהיא נדבקה בנגיף ומחכה לתוצאות.

טוני פועל בחשאי כדי למצוא דרך להוציא את ג'ייו סונדרס מלוט"ר ולשחרר את מישל, לפני שג'ק וצ'ייס יעלו עליו. שרי פאלמר פונה לסנטור קילר, שמתמודד נגד פאלמר בבחירות לנשיאות, ומציעה לו עסקה...

בזמן שג'ק מנסה למצוא את טוני וג'יין, מישל מצליחה להתחמק מידיו של סונדרס. סנטור קילר מתעמת עם הנשיא פאלמר לגביי טיוח מותו של מיליקן.

ג'ק וצ'ייס מנסים לאתר את המבחנות שמכילות את הנגיף. בינתיים, ויין פורץ לביתה של שרי כדי למצוא ראיות מפלילות, כשבמקביל ג'וליה מילקין מגיעה למקום כדי להתעמת עם שרי.

בפרק סיום העונה, טוני עלול לאבד את הפיקוד על לוט"ר ולעמוד לדין באשמת בגידה לאחר שפעל להצלת מישל, והנשיא פאלמר מחליט לפרוש מהמרוץ לנשיאות.