Was lange währt, wird endlich gut: Vince und Anhang sind nach Kolumbien geflogen, um das Biopic ‚Medellin‘ über Drogenbaron Pablo Escobar zu drehen. E, der sich zum ersten Mal als Produzent bewähren muss, hat alle Hände voll zu tun: Regisseur Walsh legt sich mit dem Kameramann an, fordert urplötzlich 1000 zusätzliche Statisten und gesteht dann auch noch, dass sein Drehbuch gar kein Ende hat.

Nach den Dreharbeiten zu ‚Medellin‘ schieben Vince und seine Kumpel einen spontanen Italienurlaub ein. Danach sind sie dementsprechend pleite. Also treffen sich Vince und E mit Ari, um über neue Rollenangebote zu sprechen. Aber Ari hat schlechte Nachrichten: Keiner will Vince verpflichten, bevor ‚Medelllin‘ angelaufen ist. Sollte der Streifen floppen, würde Vince als ‚Kassengift‘ gelten.

Drama wähnt sich im Glück: Partygirl Donna Devaney will mit ihm ausgehen und bringt auch gleich eine Freundin für Turtle mit. Die entpuppt sich allerdings zu Turtles Entsetzen als wahre Schreckschraube. Vince und E sichten derweil die erste Schnittfassung von ‚Medellin‘. E schlägt Regisseur Walsh zahlreiche Änderungen vor. Doch der hat seine Fassung schon beim Filmfestival von Cannes eingereicht.

Drama will sich im In-Laden ‚Barney‘s’ neu einkleiden. Mit Vince und E im Schlepptau durchstöbert er die Regalreihen nach coolen Klamotten, die ihn ein paar Jahre jünger wirken lassen. Aber Vince und E setzen sich lieber ab. Auf dem Weg zum Restaurant laufen die beiden Snoop Dogg in die Arme. Der Rap-Star hat eine beunruhigende Neuigkeit für Vince parat.

Vince ist heilfroh, endlich wieder ein Rollenangebot zu haben. Doch leider soll bei seinem neuen Film ‚Lost in the Clouds‘ wieder Billy Walsh die Regie übernehmen, mit dem Eric ‚E‘ sich überworfen hat. Prompt will er den Deal platzen lassen, wenn Walsh nicht durch einen anderen Regisseur ersetzt wird. Doch Ari hat andere Pläne. Mit einem Trick sorgt er dafür, dass E und Walsh sich versöhnen.

Beim gemeinsamen Frühstück mit den Jungs fällt E eine hübsche Kellnerin auf. Prompt macht sich der Rest der Clique auf seine Kosten lustig: Drama behauptet, E sei gar nicht in der Lage, einfach mal einen One-Night-Stand zu haben, da er immer sofort eine feste Beziehung eingehen wolle. Eric will das nicht auf sich sitzen lassen und lässt sich auf eine kostspielige Wette ein.

Eric gründet seine eigene Management-Agentur. Sein erstes bietet allerdings kaum mehr Platz als eine Abstellkammer. Um Eric aufzumuntern, will Vince ihm ein Prunkstück für das schmucklose Büro schenken: einen 42.000 Dollar teuren Schreibtisch, der einst Robert DeNiro gehörte. Dummerweise hat Schauspieler Gary Busey den Tisch bereits reserviert und weigert sich, ihn herauszurücken.

Dank Vinces Einnahmen aus ‚Lost in the Clouds‘ können die Jungs endlich ein neues Domizil in den Hollywood Hills beziehen. Während E in der noblen Wohngegend herumkurvt, knallt es plötzlich. Jemand ist ihm von hinten in seinen Aston Martin gefahren! Der Blechschaden entpuppt sich als wahrer Glücksfall für ihn: Den Unfall verursachte die attraktive Schauspielerin Anna Faris.

Vince fragt sich, ob sein Freund E nicht Privates und Geschäftliches vermischt, als der auch noch Anna Faris vertreten will. Schließlich ist Eric offensichtlich in die Schauspielerin verliebt. Bei einem Fotoshooting mit Anna muss E dann seine erste Bewährungsprobe als ihr Manager bestehen: Annas Liebhaber Dave mischt sich nämlich dauernd in die Arbeit des Fotografen ein.

Nachdem Anna ihrem herrschsüchtigen Freund Dave den Laufpass gegeben hat, kann E sich endlich voll auf seine Aufgaben als ihr Manager konzentrieren. Inzwischen will die ganze Clique nach Cannes fliegen, wo Vinces Film ‚Medellin‘ Premiere feiern wird. Dummerweise kommt ihnen eine Terrorwarnung in die Quere, die den gesamten Flugverkehr am Los Angeles International Airport lahm legt.

Premierentag in Cannes: Das lockere Partytreiben in der Filmmetropole bringt zahllose Gelegenheiten zu unverbindlichem Sex mit sich. Und Vinces alter Bekannter Prinz Yair bietet an, die Verwertungsrechte an ‚Medellin‘ unbesehen für 35 Millionen Dollar zu kaufen. Ari ist mit diesem Deal alles andere als zufrieden. Hauptinvestor Nicky Rubenstein will sich Yairs Angebot allerdings nicht entgehen lassen.