디비야는 행크와 에반을 화해시키려고 노력하지만 둘 사이의 골은 깊어져만 가고, 행크는 에반을 대신할 왕진의 폴 반다이크와 제러마이아 사카니를 영입한다. 한편 햄프턴의 연간 축제 하버페스트에서는 먹기 대회가 열리고 질의 오빠 어니도 지역 주민을 대표해서 출전하기로 한다.

폭발 사고를 겪은 뒤 서로의 소중함을 깨달은 행크와 에반은 아름다운 이별을 준비한다. 하지만 행크 없는 행크메드 2.0을 시작한 에반은 형의 빈자리에 혼란을 겪고, 아무것도 모른 채 새로운 사업을 시작한 행크도 자금난에 허덕인다. 한편, 하루 만에 체스 캠프에서 돌아온 루크의 눈 주위에는 멍이 들고 몸 상태 또한 심상치 않다.

질은 더 좋은 자리를 제안받고 아프리카로 바로 떠나게 된다. 디비야는 각자 사업을 꾸리기로 한 행크와 에반을 예전처럼 뭉치게 하려고 일부러 둘을 방해하고, 행크와 에반은 고객을 유치할 수 있는 스파 사내 의사 계약을 따내기 위해 서로 경쟁한다. 한편, 햄프턴에 리지오넬라 병 증상을 보이는 환자들이 생겨나자 행크와 디비야는 병의 근원지를 찾으려고 한다.

행크와 에반은 계속 냉전 상태이다. 행크는 출근 길에 우연히 목이 막혀 괴로워하는 제이슨을 만난다. 에반은 숲에서 길을 잃고 헤매던 중, 한 으스스한 저택에 들어간다. 그곳에서 벌친스키라는 어딘가 기이한 과학자를 만난다. 벌친스키의 손녀 넬은 할아버지가 요즘 이상해졌다고 한다. 디비야는 행크와 에반의 관계를 회복하기 위해 에디를 부르고, 오랜만에 등장한 에디는 감옥에서의 경험을 바탕으로 블로그를 운영했으며 지금은 그 블로그 내용을 기반으로 책을 썼다고 한다.

행크는 보리스의 자택에 침입한 범죄자를 구한 뒤 보리스와 이 일을 묻어두기로 합의한다. 이후 행크와 디비야는 새로운 고객인 베로니카를 만나지만, 디비야는 커플 매니저인 베로니카가 마음에 들지 않는다. 한편, 인력을 늘린 행크메드가 제대로 굴러가지 않자 에반은 초조함을 느낀다. 해고당한 뒤 할 일이 없어진 페이지는 남자 친구인 에반을 돕기로 하고 대규모 행크메드 출시 파티를 준비한다.

블랙스톤 컨트리클럽에 행크메드를 영업할 기회를 잡게 된 에반은 행크와 함께 클럽 대표 시드니 바틀릿을 만나러 가지만, 실수를 연발하고 크게 넘어지는 사고까지 당한 시드니에게 문제가 있다는 걸 직감한다. 한편, 보리스는 행크에게 새로운 일을 제안하고, 디비야는 멀어진 아버지와의 관계를 회복하려 애쓰다 크게 다툰다.

보리스는 행크와 함께 작업을 하자며 행크를 도심으로 데려간다. 그리고 그곳에서 석유 사업을 한다는 친구 드미트리를 소개해 준다. 행크는 드미트리에게 당뇨병 증세가 있다는 것을 바로 눈치챈다. 페이지는 어린 시절 남자친구였던 브레이디가 행크메드의 초기 고객이란 걸 알게 되고, 에반과 함께 브레이디를 만나러 간다. 한편 디비야는 아버지를 간호하지만, 아버지는 디비야에게 냉담하기만 하다.

행크는 디비야가 알고 지내던 대형동물 전문 수의사 톰 팬시를 진료하게 된다. 톰은 말 농장에서 행크에게 진료를 받다가 암소에게 얼굴을 걷어차이고 결국 병원으로 향한다. 한편, 반다이크가 취한 상태로 출근하자 에반은 어떻게 된 일인지 캐묻지만 별다른 소식은 듣지 못한다. 드미트리는 중요한 회의를 앞두고 건강을 회복하기 위해 행크에게 치료를 받는다.

행크는 크리스티나와 더 깊은 사이가 되었다고 느끼지만, 크리스티나로부터 드미트리가 간 이식을 받는다는 사실을 듣고 보리스에게 이에 대해 묻는다. 제러마이아는 산후 우울증을 겪는 환자 경험이 부족해서 디비야에게 같이 가달라고 부탁한다. 하지만 산후 우울증을 겪는 환자는 산모가 아닌 그 남편이었는데, 제러마이아는 환자를 다루는 디비야의 모습을 보고 디비야에게 더 호감을 느껴 고백을 준비하지만 뜻대로 되지 않는다.

행크와 제러마이아, 디비야는 유명 가수인 에이바의 왕진 호출을 받고 진료를 하러 간다. 한편, 보리스의 아내인 마리사는 성장이 느리고 잘 먹지 못하는 아들 카를로스 때문에 행크에게 도움을 요청하고, 행크는 소아과 전문의인 하퍼를 찾아간다. 에반은 학기 시작을 준비하는 페이지를 도우러 가고, 라파와 사랑에 빠진 디비야는 제러마이아에게 당직을 부탁한다.

전혀 다른 성격의 어머니와 딸이 행크메드를 찾아 온다. 딸 피오나는 복통을 호소하고, 구토 증세를 보인다. 디비야는 라파와 보낼 날이 며칠 밖에 남지 않았다는 걸 알고 라파를 친구들에게 소개하기 위해 성대한 파티를 연다. 에반은 집을 나온 페이지에게 힘이 되어주고 싶지만 해줄 수 있는 게 별로 없다. 제러마이아는 디비야를 향한 마음을 억누르고 다정한 디비야와 라파 커플을 지켜보는 수밖에 없는데, 이런 제러마이아의 마음을 에반이 눈치챈다.

페이지는 에반의 설득으로 자신을 친모라고 주장하는 루와 만난다. 하지만 부모님이 기억하는 사실과 루의 말이 다르자 크게 실망하고 돌아선다. 한편, 행크는 드미트리가 위중한 상태라는 말을 듣고 바로 보리스를 찾아간다. 보리스는 행크의 말에 냉담하게 반응하지면 결국 드미트리를 찾아 행크와 함께 떠난다.

비치발리볼 토너먼트 대회 담당 의사가 된 행크는 선수인 캐머런이 기침을 심하게 하는 걸 발견한다. 라파와 사랑에 빠진 디비야는 질투심에 불타 라파의 촬영장에 몰래 찾아갔다가 뜻밖의 이야기를 듣고 충격에 빠지고, 동네에서 우연히 마주친 루와 페이지는 대화를 나누며 서서히 가까워진다. 한편, 하퍼의 가족 모임에 같이 가기로 한 행크는 캐머런의 증상이 계속 신경 쓰인다.

에반과 페이지는 결혼식 준비로 한창 바쁘다. 결혼식에 쓸 웨딩 케이크를 부탁받고 행크의 옛 연인인 위니가 햄프턴을 방문하고, 행크와 에반의 사촌인 오웬도 결혼식 참석차 위스콘신에서 에반을 찾아온다. 결혼 전, 총각 파티를 위해 행크는 고등학교 동창인 켄과 에반 몰래 깜짝 라스베이거스행을 결정한다. 한편, 아직 라파에 대한 마음을 접지 못한 디비야를 위로하다가 페이지는 디비야와 함께 라파가 사인회를 하고 있는 라스베이거스로 향하게 된다.

결혼식 준비가 한창인 가운데, 페이지는 에반 가문의 전통을 지키려 하지만 마음처럼 되지 않아 속상해하고 에반은 자신의 과거 때문에 괴로워한다. 설상가상으로 폭설로 인해 교통편이 다 끊기고, 결혼식 준비는커녕 하객 대부분이 결혼식에 참석하지 못하는 상황에 부닥친다. 한편, 뇌진탕 후 증후군인 줄 알았던 행크의 두통이 점점 심해지고 결국 정신을 잃고 만다.