Die fünfte Staffel setzt da an, wo die Ereignisse der vierten aufhörten: Nancy gerät tiefer in das Drogenmilieu hinein als zuvor und sie überdenkt ihr Schicksal sowie ihre Beziehungzu Esteban. Ausgerechnet ein Mitglied ihrer Familie, mit dem sie am wenigsten rechnet, kommt ihr zu Hilfe. Celias Tochter entdeckt, dass es wenig Geld einbringt, ihre Mutter als Geisel zu halten. Andy, Doug und Silas tun sich zusammen, um im Grasgeschäft wieder Fuß zu fassen.

Nancy bekommt eine ominöse Nachricht von Guillermo und muss ihn ohne Estebans Wissen im Gefängnis besuchen. Anderswo findet Celia heraus, dass sie sich beim Organisieren von Vorräten im Rebellencamp gut macht. Andy bringt Shane zu Nancys Schwester Jill. Tief im Wald finden Silas und Doug heraus, dass ein Grasanbau auf Regierungsland schwieriger sein wird, als sie zunächst vermutet hatte.

Nancy bekommt überraschenden Besuch von Jill, aber ihr Arzt warnt sie vor übermäßigem Stress. Als Estebans Bodyguard plötzlich verschwindet, nutzt sie die Gelegenheit und flieht. Celia wird zurück in die USA gebracht und Nancys Bodyguard ist auf einmal verschwunden. Silas und Doug suchen nach einer gesetzlichen Genehmigung für ihr Geschäft.

Agent Roy Till besucht Nancy auf eigene Faust. Celia kommt aus Mexiko zurück und quartiert sich in Nancys Garage ein. Andy entdeckt ein altes Konto seines Bruders und versucht, an den Inhalt heranzukommen. Silas und Doug versuchen mit ihrer Genehmigung für medizinisches Marijuana einen Ort für ihr Geschäft zu finden.

Nancy besucht ihre Geburtshelferin Dr. Audra Kitson, um die Möglichkeit einer Abtreibung zu erörtern. Shane will sich mit Hilfe von Ignacio sein Gras von Mr. Sandusky zurückholen. Andy gibt sich als Judah aus und geht mit der Bankangestellten Margaret auf ein Date, um Zugang zu Judahs Konto zu bekommen. Silas und Doug besuchen einen Pot-Agenten namens "The Wizard", um ihre Lager für ihren Marijuana-Verkauf aufzufüllen.

Nancy kommt dahinter, wer die andere Frau in Estebans Leben ist und erfährt von seinen Plänen für die Geburt ihres Kindes. Mit Hilfe von Andy und Audra nimmt sie die Sache selbst in die Hand. Celia stellt derweil fest, dass es nicht immer so einfach ist, schnell reich zu werden. Als das Marijuana-Geschäft in Gefahr gerät, lernen Silas und Doug auf die harte Tour, dass Deputy C.P. Jones mehr Ärger bedeutet, als es den Anschein hatte.

Der Konflikt zwischen Nancy und Esteban verschärft sich noch aufgrund von Pilar. Nancy bittet Andy um Hilfe, doch der interessiert sich eher für sein Verhältnis zu Audra. Dean bietet Silas und Doug seine Hilfe an, um die Marijuana-Ausgabestelle wieder auf die Füße zu kriegen, doch Celia wittert ihre Chance und mischt sich ein.

Nancy und Andy haben mit den Problemen und Pflichten des Elternseins zu kämpfen und Shane hat völlig neue Schwierigkeiten. Celia und Dean arbeiten gemeinsam an einer neuen Marketingstrategie für ihren Produktüberschuss.

Nancy versucht, Shane und Silas vor neuen Feinden zu beschützen während sich Dean und Doug zusammentun, um Celias neues Geschäft zu torpedieren. Andy macht neue Pläne für seine Zukunft mit Audra.

Nancy und Esteban bekommen Besuch von dessen Tochter. Celia erforscht ihre Sexualität und Andy verbringt einen Tag im Bett mit Audra. Dean und Doug bekommen Verstärkung von Isabel, um einen Plan zu entferfen, sich an Celia zu rächen.

Andy hilft Nancy und Cesar bei ihrer Suche nach Esteban. Dean und Doug machen Fortschritte in ihrem Vorhaben, es Celia heimzuzahlen. Silas und Shane entwickeln einen brüderlichen Beschützerinstinkt für ihre neue Stiefschwester Adelita.

Nancy erfährt vom Schicksal Estebans und ergreift die Initiative, ihr eigenes zu schützen. Andy verändert sein Leben grundlegend. Dean, Doug und Celia kommen endlich auf einen gemeinsamen Nenner. Silas hilft Adelita bei einem verstörenden medizinischen Problem.