El Sr. Monk va a la sala de emergencias por hemorragia nasal, pero cuando un médico en el hospital muere asesinado, el Sr. Monk se une a la investigación del asesinato, y pronto su propia vida está en grave peligro.

Cuando el misterioso "Asesino de los seis caminos" provoca huelgas en San Francisco, coincide que con las habilidades del Sr. Monk se descubrirá al asesino, desafiando la tecnología forense de un agente federal, ya que ambos persiguen al asesino.

Cuando el Teniente Disher hereda una granja de un tío que se suicidó, decide salir de la fuerza policial y comenzar una nueva vida en el país. Pero Disher pronto sospecha que su tío fue asesinado, por lo que el Sr. Monk se une a él en la granja para investigar.

El Sr. Monk va a investigar a un popular locutor de radio que es sospechoso de matar a su propia esposa.

Cuando Natalie sospecha un juego sucio en la muerte de sus padres, el Sr. Monk va encubierto como un mayordomo para investigar.

Por primera vez en toda su vida el Sr. Monk conoce a un tipo al que no le importan sus manías, se hacen amigos y van juntos a todas partes, pero el Capitán Stottlemeyer y Natalie piensan que este extraño amigo esconde algo.

Un caso extraño, el Sr. Monk recibe 500 por ir a visitar a un tipo en un bar, él sabe que hay algo detrás de todo esto pero acude a la cita. Lo peor para Monk es cuando descubre que el señor que le va a dar un trabajo y que le pagó ese dinero es un leproso, por lo que Adrian escapa.

Por fin y después de tantos años el Sr. Monk se encuentra con su padre, ya que éste es arrestado en San Francisco, así que Monk va a visitarlo, y en su viaje conoce la razón por la que su padre los abandonó a él y a su hermano.

El Sr. Monk visita por primera vez una feria de música, en la cual una vieja leyenda del Rock va a cantar, pero en los lavabos aparece un muerto con pruebas de lo que parece un asesinato, aunque todos digan que es un suicidio.

Un caso complicado, la señora de la limpieza del Dr. Kroger ha sido asesinada y ahora éste decide no ejercer más, por lo que Adrian Monk hará todo lo que pueda para que el doctor vuelva al trabajo o tendrá que cambiar de psiquiatra.

Van a hacer 25 años desde que Monk acabó el Instituto, por lo que se celebra una reunión de ex-alumnos. Pero todo se tercia cuando en un asesinato todas las pruebas indican que el asesino está allí, en la reunión, cerca de Monk.

Natalie convence a Monk para que monte su propio despacho de detective privado, aunque su primer caso no parece de lo más emocionante, ya que trabajan en el caso de una abolladura de un coche. Aun así pronto se complicará mucho la cosa.

Un hombre en el departamento de bomberos deja ciego a Monk, así que, triste y desconsolado, hará todo lo que pueda para coger a su agresor y asesino de uno de los bomberos del departamento, aunque pronto comprenderá que su ceguera le ayuda a superar sus miedos.

La entrenadora de baloncesto de Julie Teeger, la hija de Natalie, es electrocutada, y aunque la policía diga que fue un accidente Monk no está de acuerdo, así que, junto a Natalie, se convertirán en los nuevos entrenadores para investigar desde dentro.

La ciudad está llena de basura ya que el sindicato de recogedores está de huelga, pero el portavoz de éstos es asesinado, y el Sr. Monk está dispuesto a hacer lo que sea para que la huelga acabe, incluso mentir a la hora de dictaminar la sentencia del caso.

Una productora quiere hacer una película sobre Monk y el caso del astronauta del año pasado "Mr. Monk and the Astronaut 4x14", pero el actor que va a interpretar a Adrian se obsesiona demasiado con éste.