Les Quatre Fantastiques sont perdus dans une forêt de Transylvanie pendant leurs vacances, et finissent par tomber sur un vieux château. On les avertit que le château appartient à Diablo, un alchimiste maléfique qui a été enfermé dans le donjon il y a exactement 100 ans.

Les Quatre Fantastiques se perdent dans une forêt de Transylvanie pendant leurs vacances, et finissent par tomber sur un vieux château. On les avertit que le château appartient à Diablo, un alchimiste maléfique qui a été enfermé dans le donjon il y a exactement 100 ans.

Les Quatre Fantastiques affrontent un groupe de vieux rivaux dans Yancy Street, mais leur vieil ennemi, le Dr Kragoff et ses primates, se présentent et les capturent. Au cours de leur voyage vers la lune, les quatre retournent la situation, mais le Dr Kragoff s'échappe et les quatre sont largués sur la lune. Ils parviennent à peine à atteindre une source d'oxygène, qui est le laboratoire de l'Observateur. Grâce à l'une des machines de l'Observateur, Reed abat le vaisseau du Dr Kragoff. Susan fait bannir le Dr Kragoff dans une machine à transnitrons. Reed utilise cette machine pour retourner sur Terre.

Reed fait des expériences sur un météore pour l'utiliser comme nouveau super carburant, mais sans grand succès. L'idée lui vient d'un scientifique, le professeur Ivan Kragoff, et les Quatre s'efforcent d'utiliser le carburant pour se rendre sur la Lune, gagnant la course à l'espace avant Kragoff, et pour explorer une mystérieuse zone bleue à la surface de la Lune. Kragoff lui-même, connu sous le nom de Fantôme rouge, utilise un trio de singes intelligents pour l'aider dans son vaisseau spatial. Les deux vaisseaux décollent en même temps, et le vaisseau du Fantôme Rouge est bombardé de rayons cosmiques, ce qui lui donne, ainsi qu'à ses singes, des super pouvoirs. Dans la zone bleue de la Lune, l'équipe trouve une ancienne ville déserte et est attaquée par le Fantôme Rouge et ses super-singes. Sue est prise en otage, et Reed, Ben et Johnny suivent le Fantôme Rouge pour la bataille finale.

Ben aide Reed à tester le nouveau champ de force de Sue, lorsqu'ils commencent à recevoir des plaintes des autres locataires du Baxter Building. Reed décide d'emmener les tests de l'équipe sur une île isolée dont il a été averti par un prospectus qui lui a été envoyé par la poste. Lorsque les Quatre arrivent sur l'île, l'équipe est bloquée lorsque leur U-Car est volée. Ils rencontrent alors l'Homme Taupe, le souverain de Subterranea, qui leur annonce qu'il a reconstruit son réseau souterrain de tunnels menant à toutes les capitales. Il a l'intention de prendre le contrôle des gouvernements du monde entier et, pour ce faire, emprisonne chacun des Quatre dans une série de pièges. Les Quatre doivent s'échapper de leur confinement et empêcher l'Homme Taupe de prendre le contrôle du monde.

Sur la planète natale des Skrulls, l'empereur des Skrulls tente de détruire les Quatre Fantastiques, mais Sue les protège avec son bouclier invisible. Marshall Drom montre alors à l'empereur une nouvelle arme infaillible : le Super Skrull, qui possède tous les pouvoirs des Quatre Fantastiques. Il est envoyé sur Terre, où il entre rapidement en contact avec l'équipe de super-héros de New York. Après avoir revendiqué la Terre au nom de l'empire skrull, Super Skrull et les Quatre Fantastiques s'affrontent, mais sont trop égaux. Les Quatre se retirent alors au Baxter Building, où Reed découvre que les pouvoirs de Super Skrull lui sont transmis depuis la planète mère des Skrulls. Reed crée un dispositif de brouillage, et après avoir invité Super Skrull à combattre l'équipe sur l'île Crater, Sue doit attacher le brouilleur à Super Skrull avant que le reste de l'équipe puisse l'arrêter.

Sur la planète des Skrulls, le seigneur de guerre Morat est en train de chasser du gibier lorsqu'il décide de capturer les Quatre Fantastiques afin d'impressionner le père de la princesse Anelle, l'empereur des Skrulls. Les Quatre testent la nouvelle fusée de Reed, lorsqu'elle est bombardée par des météorites contrôlées par Morat. Ils sont entraînés dans une distorsion spatiale et se retrouvent dans la galaxie du Crâne. A leur arrivée, les Quatre sont attaqués par les soldats Skrulls de Morat. Ils battent les Skrulls, mais perdent rapidement l'usage de leurs pouvoirs à cause d'un rayon immobilisant. Ils sont emmenés à la base de Morat et retenus captifs. Jurant de livrer les Quatre au père d'Anelle, Morat tente au contraire de renverser l'empereur avec l'aide du quatuor. Alors que l'empereur Skrull se rend à la base de Morat pour découvrir ce qui se passe, Reed demande à Morat d'utiliser un canon à rayons spécial de son vaisseau.

Un OVNI apparaît au-dessus de la Terre, et après que l'armée de l'air ait tenté de l'intercepter, le robot pilote de l'engin enlève les Quatre Fantastiques lors d'une cérémonie de remise de prix. À l'intérieur du vaisseau, le robot leur annonce qu'ils doivent être emmenés sur la planète X sur ordre de Kurrgo, le maître de la planète. Kurrgo explique à l'équipe que sa planète est sur le point d'être frappée par une autre planète. Afin d'éviter que ses esclaves ne soient tués, Kurrgo demande à Reed de trouver un moyen de sauver ses effectifs. Les Quatre refusent sa demande, mais Kurrgo les force à travailler dans son laboratoire. Là, Reed détermine que l'autre planète doit frapper la planète X dans moins d'un jour. Reed décide d'utiliser un gaz réducteur pour réduire la taille de toute la population afin qu'ils puissent tous tenir dans les deux vaisseaux de sauvetage disponibles et être sauvés.

Le Dr. Doom apparaît sur la télévision des Quatre Fantastiques, et les défie en duel à l'arrivée. Il prédit qu'il enlèvera le cœur de l'équipe, qu'il enlèvera la plus grande force de l'équipe et enfin, que la puissance la plus forte vaincra tout. Alors que Sue participe à une séance de photos, Fatalis la kidnappe et l'emmène dans sa base, supprimant ainsi le cœur de l'équipe. Le reste de l'équipe participe à une conférence à l'ONU, où Fatalis annonce qu'il détruira toutes les grandes villes de la planète par des raz-de-marée s'il n'est pas élu maître du monde. Il fait une démonstration de son pouvoir sur un chantier naval abandonné, et demande à l'équipe de ne pas arrêter ses plans comme il l'a fait avec Sue. Reed retrouve le dirigeable de Fatalis et l'équipe s'y rend pour sauver Sue. A bord, Fatalis les attaque avec un pistolet à rayons cosmiques et ramène Ben à sa forme humaine, lui enlevant sa plus grande force.

Un tremblement de terre secoue New York, et Johnny s'aperçoit que tout le pâté de maisons a disparu à la surface de la Terre. Reed en déduit rapidement que c'est l'oeuvre de l'Homme Taupe. Le méchant coule lui-même le Science Hall où Sue faisait un discours à un groupe de scientifiques de premier plan, et demande au reste de l'équipe de ne pas interférer avec ses plans. Reed, Ben et Johnny descendent à la surface de la Terre jusqu'à la cachette souterraine de l'Homme Taupe, mais après qu'il ait menacé Sue, l'équipe est renvoyée à la surface pour prévenir la garde nationale d'attaquer sa base. De retour au Baxter Building, Reed développe un traceur pour retrouver Sue, et Johnny creuse un tunnel pour que l'aérocycle de Ben et Reed puisse y circuler. Après avoir libéré Sue, les Quatre, maintenant réunis, doivent combattre l'Homme-Taupe et ses forces afin de libérer tous ses otages et de récupérer les bâtiments manquants.

Johnny teste sa capacité à lancer des fusées éclairantes lorsqu'il remarque un objet étrange émergeant de la mer. Une femme à la peau bleue émerge et se présente comme Lady Dorma de Pacifica. Elle demande aux Quatre Fantastiques de l'aider à combattre le tyran Attuma, qu'elle a par inadvertance laissé vaincre le souverain légitime du royaume, le prince Triton. Réalisant son erreur, elle sollicite l'aide des Quatre pour aider à stopper la conquête d'Attuma. Reed utilise un spray à l'oxygène pour aider l'équipe à respirer sous l'eau et, avec Dorma, ils se rendent à Pacifica. Ils combattent les forces d'Attuma et se rendent au palais royal. Là, ils rencontrent le Prince Triton et l'aident dans sa lutte contre Attuma et ses forces.

Ben est insulté par le gang de Yancy Street et devient déprimé par son apparence. Le reste de l'équipe visite un musée égyptien et trouve une ancienne tablette représentant apparemment Ben retournant à sa forme humaine. Reed lui parle de la tablette, et les Quatre se rendent au château du Dr. Doom pour utiliser la machine à remonter le temps et retourner dans l'Égypte du 10ème siècle avant J.-C.. Là, ils sont rapidement attaqués par des soldats, mais Reed remarque que leur tenue est d'une autre époque. L'équipe s'évanouit et est emmenée chez Rama-Tut, le souverain d'Egypte. Il leur raconte qu'il vient de l'an 3000 et que, en quête d'aventure, il a construit une machine à voyager dans le temps et s'est rendu dans l'Égypte ancienne. Il emprisonne l'équipe en tant qu'esclaves hypnotisés, mais le passage d'une comète ramène Ben à sa forme humaine et lui rend sa volonté. Alors que Rama-Tut s'apprête à épouser Sue, Ben la sauve, ainsi que le reste de l'équipe.

À son retour de vacances, Reed expose à Ben une théorie intéressante pour tenter de le restaurer. Ils se rendent au château abandonné du Dr. Doom pour utiliser la machine à remonter le temps que le docteur a laissé derrière lui. En 2000 avant J.-C., les quatre s'affaiblissent au cours d'un combat et sont capturés par le pharaon Rama-Tut. Susan doit devenir la reine de Rama-Tut tandis que les trois autres sont soumis à un contrôle mental. Ben redevient lui-même. En sauvant Susan, il est à nouveau la Chose. Les quatre combattent Rama-Tut jusqu'à son sphinx. Finalement, ils détruisent son sphinx et retournent à leur époque.

L'Observateur ne parvient pas à empêcher le Surfeur d'Argent d'arriver et d'invoquer Galactus. Susan assiste le Surfeur inconscient et il commence à penser différemment. L'Observateur a un plan que seul Johnny peut subir. Reed et Ben sabotent la machine à drainer la Terre de Galactus et le Surfeur d'Argent arrive pour combattre Galactus. Johnny revient avec l'arme qui donne à Galactus une raison de ne pas détruire la Terre.

Les Quatre Fantastiques ont été réduits à une petite taille. Le Dr. Doom est à leur recherche et les emmène dans le micro-monde. Le Dr. Doom les informe de ses expériences de micro génie impliquant un roi et une princesse du micro monde. Les quatre combattent les gardes géants mais le Dr. Doom les attrape et les emprisonne avec le roi et la princesse. Ils s'échappent tous et s'agrandissent. Ben arrête les hommes-lézards, puis les quatre retournent dans leur propre monde.

Les Quatre Fantastiques ont été réduits à une petite taille. Le Dr. Doom est à leur recherche et les emmène dans le micro-monde. Le Dr. Doom les informe de ses expériences micro-géniques impliquant un roi et une princesse du micro-monde. Les quatre combattent les gardes géants mais le Dr. Doom les attrape et les emprisonne avec le roi et la princesse. Ils s'échappent tous et s'agrandissent. Ben arrête les hommes-lézards, puis les quatre retournent dans leur propre monde.

Reed a été élu pour demander au vilain Professeur Gamma de se rendre et de détruire sa base de l'île X afin de répondre de ses crimes contre le monde. Reed et le reste des Quatre attaquent alors l'île et vainquent les sbires du Professeur, détruisant les missiles nucléaires de ce dernier. Gamma lui-même n'était pas sur l'île et, en raison des radiations libérées par son ogive nucléaire, il a muté en une forme amphibie et se fait désormais appeler le Rayon Gamma. Johnny, à qui l'on a dit de se reposer après la dernière mission, se met en colère et quitte l'équipe, se réfugiant dans un hôtel miteux. Là, l'un des résidents lui raconte une histoire à dormir debout : l'autre jour, il a vu en mer une étrange créature se faisant appeler Rayon Gamma.

Les Quatre Fantastiques sont emmenés sur une autre planète où ils sont considérés comme des criminels contre le mal, chargés par trois vieux ennemis. Reed est forcé de rappeler ses souvenirs sur Klaw, l'Homme Molécule et la défaite de Blastaar. Pendant ce temps, les trois autres s'échappent et ils sauvent Reed juste au moment où le verdict est rendu. À la surface, ils doivent affronter le juge du tribunal avant de pouvoir quitter la planète pour la Terre.

L'Imposteur prévoit d'attirer les Quatre Fantastiques dans un piège en se faisant passer pour un célèbre réalisateur d'Hollywood. Les quatre sont tentés de jouer dans un film et racontent brièvement leurs précédentes aventures au réalisateur. Le lendemain, les quatre s'envolent vers l'île du réalisateur et ce dernier les fait exploser en plein ciel. Les Quatre Fantastiques sont obligés de traverser les paysages de film mortels du réalisateur et de rejoindre le bateau de l'autre côté de l'île que le réalisateur fait exploser. L'Imposteur enlève son déguisement et les Quatre Fantastiques le surprennent. Le vrai réalisateur empêche l'Imposteur de s'échapper.