Dean vient de rentrer du Purgatoire, juste un an après avoir combattu contre les Leviathans. Après avoir retrouvé Sam, il se rend compte que Kevin a échappé à Crowley grâce à une nouvelle «Tablette de Dieu», qui pourrait bien être la solution pour fermer les portes de l'Enfer à tout jamais...

Dean et Sam souhaitent que Kevin Tran les conduise à l'endroit où il a caché les Tables de la Loi après les avoir volées à Crowley. Le jeune homme les convainc de rendre d'abord visite à sa mère, Linda, qui vit dans une petite ville du Michigan. Sur place, les deux frères découvrent que des démons envoyés par Crowley surveillent la maison de Linda. Après s'être débarrassés des esprits maléfiques, Sam et Dean dévoilent à Linda le rôle majeur que Kevin doit jouer dans la lutte contre les forces du Mal...

Alors qu'ils sont à la recherche de Kevin, Sam et Dean sont déroutés par une série de meurtres violents : les victimes ont toutes eu le coeur arraché. Très vite, les deux frères s'aperçoivent que les morts ont tous le même point commun. Ils ont bénéficié d'une transplantation d'organes provenant d'un même donneur : le quaterback Brick Holmes...

Lorsque Sam et Dean entrent dans une maison, ils découvrent un bain de sang. Dans leur enquête, ils trouvent une vidéo filmée par trois amis passionnés de cinéma, qui relate ce qui s'est passé sur place. En la visionnant, Sam et Dean assistent à une terrible attaque de loup-garou. Ils cherchent des éléments sur les images pour poursuivre leurs investigations. Avec cette affaire, une course contre la montre démarre pour les deux frères...

En apportant leur aide à Benny, le vampire qui a aidé Dean à sortir du Purgatoire, Dean et Castiel se retrouvent au Purgatoire, tandis que Sam reste seul sur Terre. Benny leur explique qu'il doit tuer son créateur avant que ce dernier ne le tue en premier, mais les choses ne se passent pas comme prévu et Dean appelle Sam à la rescousse...

Sam et Dean mènent l'enquête sur le meurtre d'un homme par sa femme. Mais celle-ci n'a aucun souvenir de ce drame. Sur les lieux du crime, les deux frères rencontrent Garth. Ce jeune chasseur suit les traces de Bobby depuis la mort de ce dernier. Dean ne se réjouit pas de cette initiative. Mais les deux frères décident de faire équipe avec celui-ci pour avancer sur leur affaire. Le trio fait une découverte importante : la tombe du soldat inconnue a été profanée. Il comprend que le fantôme est à l'origine de crimes. Sam, Dean et Garth cherchent, alors, de nouvelles informations sur ce spectre pour empêcher une nouvelle série de meurtres...

Sam et Dean enquêtent de conserve sur une série d'étranges disparitions. Ils sont surpris au cours de leurs investigations lorsque Castiel réapparaît, sans crier gare et sans sembler se souvenir de la façon dont il est parvenu à échapper au Purgatoire. Pendant ce temps, Trans Consult est sur le point de réaliser une arme capable de détruire Crowley et ses sbires. Leur temps est désormais compté...

Castiel décide de devenir chasseur, tout comme Sam et Dean. Mais sa première journée de chasse s'avère surprenante. La population d'une petite ville de province est victime d'une vague de crimes qui font penser à des gags de dessins animés. De nombreux vols sont aussi signalés. Les chasseurs se rendent notamment dans une maison de retraite. Sur place, les Winchester retrouvent un vieil ami de leur père, qui passe ses journées devant des cartoons. Le médecin qui se charge de lui leur paraît suspect. Dans le même temps, Sam se souvient de son passé, et notamment de son histoire avec Amelia...

Martin, un ami chasseur des frères Winchester, les prévient que Benny pourrait avoir tué un collègue. Sam avoue alors que c'est lui qui a demandé à Martin de prendre le vampire en filature. Dean, furieux, part à la recherche de Benny qui lui annonce qu'un vieil ami vampire, Desmond, l'a contacté pour créer un nouveau nid. Ensemble, ils partent le tuer. Pendant ce temps, Sam reçoit un message d'Amelia, la femme avec qui il avait refait sa vie après la disparition de Dean...

Samandriel est toujours retenu en otage et torturé par des démons. Un implant placé derrière son front l'empêche de communiquer avec d'autres anges susceptibles de lui venir en aide. Une fois seul, il trouve le moyen de se le retirer, par télékinésie. Il contacte ensuite Naomi pour lui dire qu'il est prisonnier de Crowley. Pendant ce temps, Dean se rend à Kermit, au Texas, pour retrouver Sam, qui lui en veut toujours. Celui-ci revoit Amelia, dont il est amoureux. La jeune femme lui pose un ultimatum : il doit choisir entre elle et Dean...

Sam et Dean enquêtent sur la mort d'un homme qui a été écartelé dans son lit en pleine nuit. Sam remarque qu'un arbre a été tatoué sur le bras de la victime. Peu après, les frères apprennent que cette dernière participait à un jeu de rôle grandeur nature, appelé «Moondoor». Bientôt, le principal suspect décède violemment à son tour. En se rendant sur les lieux du jeu, Sam et Dean rencontrent la reine du royaume. Celle-ci n'est autre que Charlie, qui les avait aidés à combattre les Léviathans.

Un homme à la recherche de John Winchester atterrit dans la chambre d'hôtel de Sam et Dean. Peu après, le démon lancé à sa poursuite, qui a pris possession d'une jeune femme, débarque à son tour. Après lui avoir échappé, l'homme explique à Sam et Dean, être Henry Winchester, leur grand-père. Il a voyagé à travers le temps pour échapper au démon Abbadon, lancé à ses trousses. Les frères Winchester doivent absolument trouver un moyen de le renvoyer d'où il vient.

Sam et Dean découvrent l'endroit secret qui servait autrefois de refuge aux hommes de lettres. En cherchant des informations, Sam et Dean découvrent l'existence d'une congrégation de rabbins qui se battait à leurs côtés. L'un de ses membres, le rabbin Bass, est mort deux semaines plus tôt par combustion spontanée. Peu après, les frères Winchester sont attaqués par le Golem, une créature impressionnante. Ils sont sauvés in extremis par Aaron, le petit-fils du rabbin décédé.

Kevin a enfin réussi à déchiffrer la tablette et sait maintenant comment refermer à tout jamais les portes de l'enfer. Il explique à Sam et Dean qu'une personne doit réussir trois tests établis par Dieu. Le premier des deux frères qui réussira la première épreuve devra obligatoirement accomplir les deux autres...

Sam et Dean viennent au secours d'un policier, James Frampton, qui a rêvé avoir tué une prostituée. A son réveil, il découvre sa chemise pleine de sang. Alors que les deux frères enquêtent, le chien de James se transforme en femme sous les yeux de Sam. Il s'agit, en réalité, d'un «familier» : un chien de sorcier. Sam et Dean ne sont pas au bout de leurs surprises avec cette nouvelle affaire...

Lorsqu'un homme, Shane, meurt et revient à la vie chaque jour, Sam et Dean décident d'enquêter sur ce qui pourrait être une probable affaire de zombie. Alors que tous les jours des inconnus viennent voir Shane, les frères Winchester en déduisent qu'il serait victime de la malédiction de Zeus et qu'il s'agirait en réalité de Prométhée, le titan créateur de la race humaine. Pour mettre fin à ce sortilège, Sam et Dean doivent trouver Zeus...

Castiel apporte son aide aux frères Winchester quand il leur annonce que Crowley a lancé des démons à la recherche d'une crypte, recelant des parchemins qui permettent de déchiffrer la tablette sans l'aide du prophète. En empêchant Crowley de trouver la crypte en premier, Sam, Dean et Castiel libèrent Meg, qui était retenue en otage...

Alors que Sam et Dean enquêtent sur une récente affaire de vampires, ils découvrent avec stupéfaction que Krissy Chambers est impliquée. Ils avaient sauvé cette adolescente et son père il y a quelques années, et celle-ci est apparemment devenue chasseuse. La jeune fille veut venger son père en tuant le vampire responsable de sa mort. Les deux frères découvrent à cette occasion que Krissy et deux autres ados vivent dans une maison, sous la coupe de Victor, un homme qui leur apprend les rudiments de la chasse. Sam est intrigué par les méthodes de l'homme, mais Dean est quant à lui plus méfiant...

Kevin appelle Sam et Dean à l'aide car il entend sans cesse la voix de Crowley dans sa tête et commence à devenir fou. Il leur révèle également qu'il a réussi à déchiffrer la deuxième épreuve pour fermer les portes de l'Enfer. Les deux frères décident alors d'invoquer Ajay, un démon des «crossroads», pour qu'il aide Sam à entrer en Enfer afin de faire sortir une âme innocente pour l'emmener au Paradis. Mais tout ne se passe pas comme prévu...

Après avoir été bloqué au Purgatoire pendant une longue mission, Sam est mis au repos forcé par Dean. Charlie contacte ce dernier à propos d'une affaire où toutes les victimes ont été retrouvées avec les organes liquéfiés. Tous deux partent enquêter à la morgue, mais doivent faire face à un médecin légiste peu coopérant. Le soir même, la jeune femme est enlevée par un Djinn, la créature qui pourrait bien être responsable de cette vague de meurtres. En tentant de la sauver, Dean découvre que Charlie cache un secret. Il va trouver un allié en la personne de Sam, qui ne veut plus rester passif...

Crowley séquestre Kevin dans un faux monde qu'il a créé autour de lui afin de faire croire à sa victime qu'il est encore en sécurité dans sa cachette. Il espère lui soutirer des informations en envoyant un Sam et un Dean virtuels. Pendant ce temps, les frères Winchester reçoivent une vidéo posthume de Kevin. Tous deux partent alors à la recherche de Metatron, le messager de Dieu, pour sauver Kevin et découvrir la troisième épreuve...

En fouillant dans les fichiers des Hommes de lettres, Sam et Dean découvrent un vieux film. Celui-ci montre deux prêtres en train d'exorciser une possédée. La cérémonie ne ressemble en rien aux rites habituels. Le plus âgé des deux prêtres, le père Thompson, fait notamment boire son propre sang à la femme, provoquant involontairement sa mort et celle du démon. Sam, intrigué, découvre que le vieux curé est mort, mais que son partenaire est toujours en vie. Les deux frères se rendent à Saint Louis pour le rencontrer. Celui-ci leur revèle que le père Thompson pensait qu'il était possible de guérir les démons. De leur côté, Castiel et Metatron tentent de fermer les portes du Paradis...