Die erfolgreichen Geisterjäger sind zurück: Dean und Sam Winchester waren gezwungen, ein Jahr lang getrennte Wege zu gehen. Während Sam ein ganz normales Leben führte, musste sich Dean durchs Fegefeuer kämpfen. Mithilfe eines Vampirs konnte er der Hölle entkommen. Zunächst ist die Wiedersehensfreude bei den beiden Brüdern groß, doch bald tauchen Konflikte auf.

Was für ein teuflischer Plan: Die Winchester-Brüder wollen die Tore zur Hölle für immer verschließen. Der Prophet Kevin soll dabei helfen, denn er ist im Besitz der Schrifttafel, die das Ritual zur Höllenschließung beschreibt. Doch zunächst möchte Kevin seine Mutter wiedertreffen – leider wird ihr Haus von Dämonen bewacht.

Dean und Sam sind immer noch auf der Suche nach Kevin, als sie von einer grausigen Mordserie in Minneapolis erfahren: Den Opfern wurde das Herz heraus gerissen. Bei ihren Recherchen stoßen die Brüder auf den vor kurzem verstorbenen Football-Star Brick Holmes. Doch was hat die Sportskanone mit den Morden zu tun?

Die Geisterjäger Sam und Dean ermitteln in einem Fall, bei dem die Opfer anscheinend von einer Art Werwolf getötet werden. Als sie an einem Tatort eine Videodatei finden, stellt sich heraus, dass ein paar „Found Footage“- Filmfans in den Fall verwickelt sind.

Dean lässt seinen Bruder allein, um Benny zur Hilfe zu kommen. Zusammen mit dem Vampir und Castiel hatte Dean sich vor einem Jahr durchs Fegefeuer gekämpft. Jetzt braucht Benny Unterstützung, da er mit seinem Vampir-Clan noch eine alte Rechnung offen hat. Dank Dean finden die beiden schnell heraus, wo sich Bennys Vater aufhält.

Sam und Dean sind zwar nicht gut aufeinander zu sprechen, ermitteln aber in einem neuen Fall. Zusammen mit dem Jäger Garth sind sie in Missouri einer Serie von Hass-Morden auf der Spur. Hinter den Gewalttaten scheint ein Rachegeist zu stecken

Die Suche von Sam und Dean nach Kevin bleibt erfolglos. Doch die Brüder bemerken, dass einige Leute auf merkwürdige Weise verschwunden sind. Völlig unerwartet taucht der Engel Castiel auf und kann den Beiden einen entscheidenden Hinweis geben: Die Verschwundenen sind potentielle Nachfolger von Kevin als Prophet.

Mord wie in einem Cartoon: Sam und Dean gehen zusammen mit Castiel einem merkwürdigen Mordfall in Oklahoma City nach. Dem Opfer ist dabei offenbar das Herz aus der Brust gehüpft und die Leiche weist nun ein herzförmiges Loch in der Brust auf. Weitere bizzare Vorfälle erinnern an Comics oder eine Zeichentrickwelt.

Weil Sam dem mit seinem Bruder Dean befreundeten Vampir Benny misstraut, lässt er den Blutsauger beobachten. Prompt erhält er die Nachricht, dass Benny im Blutdurst wieder zugeschlagen habe und für zwei Morde verantwortlich sei. Doch Dean kann das nicht glauben und will den Fall aufklären. Benny vermutet, dass Desmond, ein anderer Vampir, hinter den Morden steckt.

Ärger unter den Geiserjäger-Brüdern: Dean versucht weiterhin, seinen Bruder von der Aufrichtigkeit Bennys zu überzeugen. Aber Sam schaltet auf stur. Folglich jagt Dean allein mit Castiel Dämonen in Nebraska.

Sam und Dean bekommen wieder den Auftrag, einen ungewöhnlichen Todesfall zu untersuchen: Ein Mann wurde gevierteilt und auf einem seiner abgetrennten Arme findet sich eine ungewöhnliche Tätowierung. Die Spur führt zu ein paar Live-Action-Rollenspielern und der „Queen of Moons“ Charlie Bradbury, einer alten Bekannten der Brüder.

Sam und Dean staunen nicht schlecht, als unvermittelt ein Fremder durch die Schranktür in ihr Zimmer stürzt. Der Mann behauptet, ihr Großvater Henry zu sein. Er sei auf der Flucht vor der Dämonin Abaddon durch die Zeit gereist. Abaddon will den Schlüssel zu allen magischen Geheimnissen der Welt in ihren Besitz bringen. Obwohl Dean und Sam skeptisch sind, beschließen sie, Henry zu helfen.

Sam und Dean kommen auf eine Spur, die in das Jahr 1944 zurückführt: In einem vergessenen Bunker finden sie jede Menge Bücher. Sie weisen auf die „Judah Initiative“ hin, die während des Zweiten Weltkriegs die „Thule Society“ der Nazis bekämpfte. Sam stößt auf den Namen Isaac Bass, ein Rabbi, der in Pennsylvania durch eine spontane Selbstentzündung in Flammen aufgegangen ist.

Die Winchester-Brüder scheinen dem Vorhaben, die Höllentore für immer zu verschließen, einen Schritt näher zu kommen: Prophet Kevin hat die Dämonen-Schrifttafeln mühevoll studiert und glaubt, dass drei Prüfungen zu bestehen sind. Zuerst müssen sie einen Höllenhund töten. Doch wo sind die Biester, wenn man sie braucht?

Sam und Dean werden nach St. Louis in Missouri gerufen: James Frampton, Polizist und alter Bekannter der Winchester-Brüder, wird von grausamen Alpträumen geplagt. Sein Leiden könnte damit zusammenhängen, dass er sich zu einem Hexer ausgebildet hat, um seine Kriminalfälle rascher zu lösen

Zombie-Alarm bei den Winchesters: Ein Totgeglaubter namens Shane treibt in Montana sein Unwesen. Nach ihrer Ankunft finden Sam und Dean Shane aber übel zugerichtet und äußerst tot in der Gerichtsmedizin vor – er wurde von einem Bären zerfleischt. Doch plötzlich kommt wieder Leben in Shane.

Sam und Dean stoßen auf ungewöhnliche Todesfälle in Indiana. Vor Ort befragen sie den Ehemann einer Verstorbenen. Er berichtet, dass sie sich vor ihrem Tod sehr seltsam verhalten habe. Einmal seien ihre Augen für einen Moment schwarz geworden. Für die Winchesters steht fest: Es sind Dämonen im Spiel

Nach dem Fund einiger blutleerer Leichen entdecken Sam und Dean auf einem Überwachungsvideo der Polizei eine alte Bekannte: Die junge Vampirjägerin Krissy Chambers. Zusammen mit zwei anderen Teenagern macht sie Jagd auf die Blutsauger. Victor Rogers kümmert sich um die drei und ist ihr Jagd-Ausbilder. Doch die Brüder merken, dass an der Sache etwas faul ist.

Prophet Kevin glaubt, dass Crossroad-Dämon Crowley trotz Dämonensiegel in seinen Kopf eingedrungen ist. Er holt Sam und Dean zuhilfe und erzählt ihnen außerdem wie die zweite Prüfung zur Höllenschließung aussieht: Eine Seele muss aus der Hölle befreit und in den Himmel geschickt werden. Keine leichte Aufgabe – ein Taxifahrer soll den Winchesters den Weg weisen.

Während Sam nach der zweiten Prüfung geschwächt zu hause bleiben muss, macht sich Dean mit Charlie an einen neuen Fall: Es handelt sich um einen Toten, dessen Organe sich verflüssigt haben. Für Charlie ist es der erste große Einsatz als Jägerin. Prompt gerät sie in Schwierigkeiten.

Sam (Jared Padalecki) und Dean (Jensen Ackles) bekommen eine Failsafe-E-Mail von Kevin (Osric Chau) in der alle bisherigen Informationen über die Dämonentafel stehen. Kevin wird offenbar von Crowley (Mark Sheppard) gefangen gehalten. Sam hat schließlich eine Idee, wie die Brüder Metatron (Curtis Armstrong), den Verfassr der Schrifttafeln, ausfindig machen könnten.

Sam und Dean sind dabei, die dritte Aufgabe zur Höllenschließung vorzubereiten. Der Verfasser der Schrifttafeln, Metatron, nimmt Kontakt zu Castiel auf und erklärt ihm, dass im Himmel Chaos herrsche. Castiel soll helfen, die Engel wieder zur Vernunft zu bringen.