山姆神秘地从地狱中解脱出来，寻找他的哥哥，试图过上正常的生活。兄弟俩必须一起与外祖父塞缪尔联手，重新开始战斗。

Sam正在调查一起案件：一些孩子离奇失踪，而他们的父母惨遭杀害。在一处犯罪现场，他发现了一个被遗弃的孩子，于是打电话给Dean，希望Dean前来协助他。已经变成居家男人的Dean舍不得离开Lisa和Ben，但又不忍心拒绝弟弟。后发现这个孩子是变形怪和人类所生，并出现变形能力。两兄弟将孩子交给Samuel抚养，Samuel决定训练这个孩子成为恶魔猎人。Dean十分生气。然而没等他们商量好孩子的命运，一个变形怪闯入Samuel家中试图绑架这个孩子。来的是变形怪的始祖，异常强大，Samuel等人对他使用大量麻醉剂无效后，有几个猎人被杀。最终孩子被抢走。本集末尾Samuel与神秘人通话，诉说捉拿变形怪的始祖的经过，并保证会将怪物“打包”给他。

一群警察离奇死亡。Sam和Dean认为他们可能死于古埃及瘟疫，于是Dean祷告Castiel下凡帮忙。Castiel确认这些警察死于摩西权杖的魔法。Castiel称，天堂现在一片混乱，许多「上帝武器」都被盗了。三人寻找盗窃摩西权杖的盗贼，发现始作俑者就是Castiel以前的战友和挚友。理论上已经在战争中死去的Balthazar（名字来源于新约里耶稣出生时前来朝拜他的三博士之一）。Balthazar的出现引来了Raphael的注意，Raphael派来的手下与Cass有一番激烈的争斗，结束后。三人去往Balthazar的所在之处，Raphael出现对上了Castiel，Cass伤痕累累。Raphael被及时出现Balthazar利用一件武器碘化了皮囊。随后Balthazar被困在圣火圈中，同意取消他售卖上帝武器而交易来的灵魂。

在第6季第4集中，Bobby发现Crowley根本就不打算归还自己的灵魂，决定另想办法来解决此事。他很快查清了Crowley深藏的一个秘密，呼叫Dean和Sam前来帮忙。与此同时，Sam和Dean发现这一年来Bobby的所作所为超出了他们的想象。（Dean的扮演者Jensen Ackles亲自执导本集，这是他首次尝到当「导演」的滋味。）

Sam和Dean在一个小镇上调查一宗关于一些年轻的女孩神秘消失案件，经过调查他们发现这里有吸血鬼出没，在和两个嗜血者的搏斗后，Sam设计让Dean被咬伤变成同类去打入吸血鬼老巢探寻吸血鬼始祖的消息......Samuel (Mitch Pileggi扮演并本集客串)告诉Dean要想变回人类需要转变那个吸血鬼的血液，于是Dean潜入吸血鬼的老巢寻找那个吸血鬼得知这一切都是有上头的安排形成，但不料被那个吸血鬼发现，Dean不得已只得把巢穴里的吸血鬼都杀光，当Sam发现Dean的时候整个巢穴只剩下Dean一人。Dean成功变回人类，但也回想起自己被迫变成吸血鬼的过程中Sam并没有及时的来帮助他，而是迟疑着且露出了诡异的笑容。

Dean很在意Sam的反常。而小镇上开始“流行”自杀事件，之后又是一个牙医把自己的病人钻死在牙医台上。Dean和Sammy则分头行动，调查。Sammy发现案件中的尸体都失踪了。Dean去喝闷酒，却进入了一种怪异的状态，似乎周围的人都在对他说自己心中一直隐藏不说的事情似的。两人发现一个新闻女主播定和这事有关。应该是一个某种神，她需要被人憧憬和膜拜。献祭的就是那些说实话的人。二人到了她家，果然布置的很怪异，因为她正在吃人！在那神的影响下，Dean说出了自己的心里话。轮到Sam说了，但结果异教神却很惊讶，因为Sam居然能在她的法力下说谎！而Sam此时挣脱束缚，和那神扭打。Dean也挣脱，两人一起干掉了那女神。可是这时Dean把刀对准了Sam....

兄弟俩和Samuel以及其他Cambell家的成员一起追踪吸血鬼始祖，但在猎魔过程中却出了分歧。Dean被留下收尾却意外发现Samuel等人并没有杀死吸血鬼始祖而且和Sam一起把它关进了车子，当Dean问起时Samuel却隐瞒了这件事。Dean和Sam决定寻找吸血鬼始祖被关押的地方并且询问Samuel的意图，却意外得知Samuel在寻找炼狱，却未想到此时Crowley出现，此时的Crowley已经成为地狱之主，原来是Crowley将sam和Samuel救活，并取走萨姆的灵魂。Samuel为Crowley卖命。

一名男子在上车途中遭野兽袭击，Crowley与dean商量，只要他抓到一个始祖，就归还sam的灵魂。兄弟查到有一只名叫LUCKY的狗，是拨皮行者，只要咬一口就能将人感染。他们的始祖招募了许多拨皮行者，将他们潜伏在一户人家中，等待命令将他们转化，但这只叫Lucky的有点与众不同。

在一个小镇上突然出现了UFO劫持居民，在调查中Dean也被劫持。后来Dean被放回。经调查其实是仙灵作祟。最后Sam找到咒语把仙灵们送回了阿瓦隆。这集Dean很搞笑的。最后结尾Sam的表情好像暗示了他不想拿回自己的灵魂了（他认为灵魂等于煎熬，见Dean和Sam餐馆里的对话）。

Dean和Sam被Crowley要挟，为Crowley卖命捕捉那些怪物始祖。任务结束后两人被Meg抓住，Sam推测Meg正在逃命，因为Crowley已经成为新的地狱之王必定要铲除异己，所以Sam推荐Meg与他们合作，共同杀死Crowley。Sam谎称找到了天堂遗失的武器需要Cass帮助然后威胁Cass加入这个计划 。Dean和Sam向Samuel询问Crowley的所在，并劝说Samuel不要再被Crowley所利用但无果，但最终Samuel还是提供了Crowley老巢的位置。当天使，恶魔，猎手的联合军潜入Crowley的大本营时却发现被Samuel出卖计划失败，Cass被驱逐，Meg遭受酷刑，Winchester兄弟被各自关押。但最后还是各自逃了出来，将Crowley逼到封印圈内，Crowley遭受Cass烧遗骨之刑坦言真的没有办法将Sam的灵魂从笼子中拿回来。Cass一怒之下将遗骨烧为粉末，Crowley圣火焚身而亡。最后Winchester兄弟再次决裂（年年都决裂啊）。

Dean找Death（天启四骑士）来帮忙找回Sam的灵魂，Death告诉他，如果他愿意当一天死神的话，他就会帮助Sam拿回笼子里的灵魂。与此同时，Sam决定不想要回自己的灵魂，于是他请求Balthazar给他施一个保护咒，让它的灵魂远离他的身体。Balthazar告诉Sam，想要咒语奏效就必须要得到他父亲的血（——弑*父）。但于John Winchester早已去世，因此Sam决定用Bobby的血来代替！

死神带回了Sam的灵魂，同时“墙”也起了作用，Sam只记得自己掉入了“牢笼”，对地狱和这一年没有灵魂的记忆全部忘掉了。Bobby想要告诉Sam一切，但是Dean始终不肯。一个小镇发生了神秘的失踪案，多名年轻女性神秘失踪，这些女性的唯一共同点竟然是都是处女。当Sam将从一名幸存者（因为对方抓错了，所以放过了）口中得知的信息放在网上搜索时，链接竟然指向了《魔兽世界》粉丝网。于是他们意识到凶手是一条龙。Sam趁Dean外出时招来了Cass，骗得了这一年中发生在自己身上的真相。Sam和Dean互相谅解，Bobby也原谅了Sam的行为（见上集）。本集最后，Crowley苦苦寻找的炼狱之门终于打开，“母亲”降临到了人间。

Sam接到神秘短信，上面只有一个坐标。Sam决定前去一看。在那里Sam逐渐回忆起自己曾经和Summy在这里猎杀过蜘蛛女。似乎Sam做过一些残忍的事情。同时Dean发现神秘的发短信的人他真正的目标就是Sam。最后Sam因为过度的回忆触发了他在“牢笼”里的记忆。

在不同的地方连续发生多起人偶杀人事件，Winchester兄弟前去调查。Ben给Dean打电话说Lisa变得不正常，Dean急忙赶去，但是......Winchester兄弟从鬼魂手中救下了一群不当恶作剧的人却使得一名无辜少女意外死去，Dean重新审视过去，赞同了Sam的想法。

一个暴风雨夜Balthazar突然出现，他声称自己被追杀，说着杀手追来。Balthazar给了Sam一把钥匙然后施法把Sam和Dean送走。Dean和Sam发现他们来到了一个平行世界，在这里他们是演员，Dean叫Jensen，而Sam叫Jared，并且Sam还和“Ruby”结了婚，而Cass也变成了一个微博控Misha，两个人在平行世界里笑料百出。正当他们为回家和应付导演头痛时，天堂武器管理员Vigil（名字来源于著名的吟游诗人)追杀至此........

Winchester兄弟和Bobby追踪其他猎手发来的消息到一个罐头厂，在这里发现了神秘的发疯杀人事件。他们和Rufus一起调查。调查时遇到了同样前来调查的Samul和Gewn。Dean独处时被"万物之母"Eve（夏娃）制造的怪物控制杀死了Gewn，并在他们中制造猜疑和混乱。本集中有老战士死亡.......

Bobby因为Rufus的死亡而显得自暴自弃，Winchester兄弟去调查离奇死亡案件，却发现死亡的人的家族都是乘坐1912年的泰坦尼克号到达现在的生活地点。而Bobby却和已经死去的Ellen结婚了，拥有了美好幸福的生活。在侦查之下，Dean和Sam发现原来是Balthazar声称自己不喜欢“泰坦尼克号”这恶俗电影而去改变了使其下沉的惨剧，引起蝴蝶效应，改变了许多与现实不一样的事情，更是导致那些本该死亡的人们产生了50000名后代，而命运三女神中的Atropos在为此事收拾残局，但事情却并没有这么简单。原来因为Winchester兄弟阻止了天启导致原本世界的命运发生了混乱，使Atropos失去了在做的工作，Atropos憎恶Winchester兄弟妨碍命运的齿轮并想要杀死他们来威胁Cass,并且揭露Cass的阴谋，逼迫Cass做出选择……

众人从COLT枪的制造者SAMUEL COLT的日记以及资料里得知Phoenix（凤凰）的灰烬可以烧死万物之母。而D&S便从CASS的帮助下回到了Phoenix出现的那个年代。两兄弟在这里发现了原来那个被法官等人处死的男人正是Phoenix的化身，而Phoenix也正因为私人恩怨烧死了法官和探长等人。在DEAN被Phoenix围攻的时候，从SAMUEL COLT处借到枪的SAM赶来了，DEAN借助COLT枪的威力，杀死了Phenix，然而却在他们准备收集凤凰灰烬的时候，天使cass把他们拉回了现代....正当大家沮丧之时，敲门声打断了沉静。一个快递将一个包裹送来，却没想到是SAMUEL COLT寄来的，原来Sam为了向COLT证明自己的确是从未来来的，于是就给了Colt他的手机，他Colt从Sam的手机中找到了Bobby的地址和他们所处的时间，将Sam和Dean还未来得及收集的凤凰骨灰及时送来，解救了当务之急。

故事从Cass的自述开始。讲述他为了不让人类世界再遭到末日之战的波及，自身力量又不足以对抗Raphael，接受了Crowley的诱惑与其联手。一边对抗试图解放路西法和米迦勒重启末日之战的Raphael，一边寻找炼狱的事情。最后被Dean发现了破绽，决战拉开序幕。

Bobby发现Cass偷走了一份笔记，通过查看复印件他们发现H.P.Lovecraft（不知道的百度克苏鲁）曾经开启过异界之门，于是决定以此为线索追查。此时Dean得知Crowley抓了Lisa和Ben为人质，Sam和Dean开始查找Lisa母子的下落。Bobby通过调查发现Ellie（第十二集中给Dean屠龙之剑的女人，也是Bobby的前情人）就是当年H.P.Lovecraft等人召唤出来的怪物，但她很爱人间所以一直致力不让炼狱之门打开（所以把剑给了Dean）。Bobby希望Ellie可以和他一起走这样他可以保护她，但Ellie拒绝了。Balthazar在得知了Cass的全部计划后认为计划有风险，于是他表面归顺Cass，暗地中与Winchester兄弟结为同盟。Balthazar打听到Lisa的位置，带Winchester兄弟去救她们（楼里都是天使封印他进不去）。Dean在救Lisa时害Lisa受重伤。片尾Cass出现救治了Lisa，又在Dean的拜托下抹除了Lisa和Ben关于Dean的记忆。结尾Cass出现在了Ellie面前。

Sam被警察追捕,躲进酒吧遇到一个女孩,他忘记了某些事情,连自己的名字都忘记了。于是他和女孩踏上了寻找自己的旅途。原来，打开炼狱大门需要处女的血和炼狱原著民的血，于是ELLIE牺牲，Castiel再一次请求Dean等人不要插手此事，并告知等事情结束他会救Sam，就将Sam陷入梦境中。另一方面，Balthazar给Winchester兄弟通风报信的事情被Castiel发现被杀。Dean和Booby前往阻止Castiel获得炼狱的能量，不想让Crowley获得炼狱的能量，Castiel单方面撕毁契约，交易破裂，Crowley与Raphael合作试图打开炼狱大门失败。大家都被Castiel摆了一道，他获得了炼狱的能量，既不是天使也不是恶魔，吓退了Crowley，秒爆了Raphael，连天使之剑都不能杀死他，在消失前他扬言，他会成为世界新的上帝，Winchester兄弟等人一定要臣服他，否则都会被毁灭。