Sam die op mysterieuze wijze uit de hel is ontsnapt, vertelt Dean dat hij weer wil gaan vechten. Hij introduceert Dean aan een wereld en een familie, waarvan hij het bestaan niet wist.

Sam onderzoekt een zaak van vermiste baby’s waarvan de ouders zijn vermoordt. Op een van de plaatsen van het misdrijf vindt hij een achtergelaten baby en belt hij Dean voor hulp.

Wanneer Sam en Dean een zaak van Bijbelse plagen onderzoeken roepen ze de hulp in van Castiel en horen ze dat de wapens van God zijn gestolen.

Nadat Bobby ontdekt dat Crowley niet van plan is om Bobby’s ziel terug te geven neemt de jager zaken in eigen hand.

Na een gevecht met een groep vampiers is Dean gebeten en verandert in een vampier. Samuel zegt dat hij hem kan terug veranderen, maar dat hij wel het bloed van die vampier nodig heeft.

Sam en Dean onderzoeken zelfmoorden en ontdekken dat iemand de Godin van de waarheid heeft gevraagd om mensen te dwingen de wrede waarheid te vertellen. Dean is het volgende slachtoffer.

Dean wordt achterdochtig over Samuels motieven wanneer de broers samen met Samuel en de andere Campbells op jacht gaan en de zaken vreselijk mis lopen.

Dean en Sam onderzoeken een moord door een weerwolf, die een skinwalker blijkt te zijn die zich voordoet als de familiehond en wraak neemt op vijanden van de familie.

Terwijl Sam en Dean een Ufowaarneming onderzoeken, wordt Dean ontvoert. Als hij wakker wordt, ontdekt hij dat hij niet met buitenaardse wezens te maken heeft, maar met feeën!

Dean maakt een deal met Death om Sams ziel terug te vinden. Maar Sam beslist dat hij zijn ziel niet terug wil en roept hulp in om dit te voorkomen.

Dean en Bobby onderzoeken de verdwijning van maagden en ontdekken dat draken achter de kidnapping zitten. Dean moet bewijzen dat hij waardig genoeg is om een draak te doden!

Wanneer Sam een mysterieus bericht ontvangt met coördinaten van een klein dorp, krijgt hij flashbacks van een zaak waar hij samen met Samuel aan heeft gewerkt.

Als Ben naar Dean belt en vertelt dat Lisa in de problemen zit, haast Dean zich om te helpen. Hij gaat alleen op onderzoek uit maar is niet voorbereid op wat hem te wachten staat.

Sam en Dean zijn naar een ander universum gestuurd waar ze de sterren zijn in een tv-serie die ‘Supernatural’ heet en ze acteurs zijn die ‘Jensen Ackles’ en ‘Jared Padalecki’ heten.

Sam, Dean en Bobby komen in hun zoektocht naar het nieuwste monster van The Mother of All, Samuel en Gwen tegen en ruziën over hoe ze de zaak moeten aanpakken.

Castiel vertel Sam en Dean dat Fate erg boos op hen beiden is en dat ze haar moeten doden om te overleven.

Sam en Dean worden terug in de tijd gestuurd naar het Wilde Westen, zodat ze Samuel Colt kunnen ontmoeten en hem om hulp kunnen vragen om Eve te verslaan.

Sam, Dean, Bobby en Castiel sporen Eve op in een klein dorp in Oregon waar ze alle inwoners in demonen heeft veranderd, inclusief hun moeder Mary Winchester.

Castiel vertelt aan Sam, Dean en Bobby over de oorlog in de hemel en hoe hij en Raphael vijanden werden. Bobby denkt dat Castiel iets verbergt, maar Dean weigert dit te geloven.

Deans ergste nachtmerrie wordt werkelijkheid wanneer een demon Ben en Lisa ontvoert om hem te pakken. Sam en Dean moeten met een onverwachte bondgenoot samenwerken om hen te bevrijden.

In de finale van het zesde seizoen verliest Sam de controle en barst de hel los. Dean en Bobby hebben geen idee hoe ze hem moeten helpen.