Zaczynając od miejsca, w którym zakończył się sezon 4, Dean i Sam obserwują jak Diabeł wynurza się z piekła. Bracia i Bobby zmagają się z następstwami uwolnienia Lucyfera, jak i szokującymi wieściami od proroka Chucka, głoszącymi, że Castiel został rozerwany na kawałki przez archaniołów.

Castiel mówi Samowi i Deanowi, że wyrusza na poszukiwanie Boga, który jest w stanie zniszczyć Lucyfera. Stary przyjaciel Bobby'ego, Rufus, jest przerażony faktem, że demony atakują jego miasto i prosi Bobby'ego o pomoc. Bracia przyjeżdżają do miesta i okazuje się, że na mieszkańców rzucono urok powodujący halucynacje - sprawiający, że ludzie widzą w sobie demony i próbują się wzajmnie pozabijać.

Nie mający zaufania do siebie, Sam decyduje się porzucić polowanie, ale nocny gość nie chce mu na to pozwolić. Dean próbuje powstrzymać Apokalipsę i poluje na własną rękę. Razem z Castielem próbuje znaleźć archanioła Rafała, jako że Castiel uważa, iż zna on miejsce przebywania Boga.

Sam mówi, że chce dołączyć do Deana w walce z Apokalipsą, lecz starszy Winchester uważa, iż lepiej będzie gdy będą osobno. Po tym Dean budzi się pięć lat w przyszłości w opuszczonym mieście zaatakowanym przez ludzi, którzy są zainfekowani demonicznym wirusem, który zmienia ich w zombie. Zachariasz wyjaśnia Deanowi, że stan tego świata jest wynikiem odmowy pomocy aniołom w walce z Lucyferem. Winchester spotyka starszą wersję samego siebie, która mówi mu, że wirus stworzony przez Diabła ostatecznie zniszczy ludzkość.

Sam i Dean postanawiają po raz kolejny polować razem, a ich pierwsza sprawa sprowadza ich do miasteczka, w którym mieszkańcy giną z ręki martwych ikon kultury takich jak Abraham Lincoln, czy auto Jamesa Deana. Jednak po tym jak dwie dziewczyny twierdzą, że ich przyjaciółka została porawana przez Paris Hilton, bracia nie mają pojęcia, kto lub co stoi za zabójstwami.

Sam i Dean prowadzą śledztwo w sprawie serii dziwnych morderstw, które przypominają bajki i miejskie legendy. Bracia trafiają na ślad 11-letniego chłopca o imieniu Jesse i odkrywają, że cokolwiek on pomyśli, staje się to prawdą. Castiel mówi Sami i Deanowi, że Jesse stanowi poważne zagrożenie i musi zostać zgładzony.

Sam i Dean dowiadują się, że pewien czarownik grywa w pokera, gdzie stawką są lata życia przeciw pieniądzom. Bobby widzi w grze szansę uwolnienia się od wózka inwalidzkiego i rzuca na szalę 25 lat, ale przegrywa. Kiedy Bobby zaczyna błyskawicznie się starzeć, Dean wkracza na ratunek, ale również kończy jako starzejący się człowiek, zdany na Sama, który może ich uratować.

Superfanka Becky używając telefonu Chucka zaprasza Sama i Deana na zjazd fanów Supernatural, na którym ludzie przebierają się za Sama i Deana. Jedną z atrakcji jest gra fabularna, jednak sytuacja nagle pogarsza się - na scenie pojawia się prawdziwy duch.

Sam, Dean i Castiel odnajdują Colta i ruszają w ślad za Lucyferem, żeby odesłać go do piekła. Dla drużyny łowców składającej się z braci oraz Bobby'ego, Ellen i Jo ten dzień może być ich ostatnim.

Były łowca Martin, który obecnie przebywa w ośrodku dzwoni do Sama i Deana z prośbą o pomoc w rozwiązaniu sprawy w szpitalu dla psychicznie chorych. Bracia zapisują się jako pacjenci, aby odkryć co to za potwór czyhający na pacjentów, ale uwięzienie w jednym miejscu sprawia, że Winchesterowie uwalniają i napuszczają na siebie swoje wewnętrzne demony.

Gary, nastoletni kujon, używa zaklęcia dokonującego zamiany ciała z Samem. Uradowany nowym seksownym ciałem, Gary prowadzi śledztwo z Deanem i wykorzystuje swój wygląd i wiek do podrywania kobiet i upijania się. W międzyczasie Sam uwięziony w nastoletnim ciele Gary'ego, musi radzić sobie z wścibskimi rodzicami i licealnymi problemami.

Anioły wysyłają Annę do przeszłości, aby zabiła Johna i Mary Winchesterów zapobiegając tym samym narodzeniu się Sama, dzięki czemu Lucyfer nie będzie miał dobrego dla siebie naczynia. Castiel przenosi Sama i Deana do roku 1978, żeby powstrzymali Annę. Rodzina znów będzie w komplecie, lecz Mary rozpozna Deana, gdyż poznała go jako łowcę podczas jego ostatniej wizyty, stara się jednak utrzymać to w sekrecie przed Johnem.

Castiel pomaga Samowi i Deanowi w polowaniu na Kupidyna w Walentynki, kiedy to mieszkańcy miasteczka zaczynają się nawzajem zabijać z miłości. Po tym jak Kupidyn okazuje się być niewinny, pojawia się Głód, jeden z czterech Jeźdźców Apokalipsy.

Sam i Dean prowadzą śledztwo w rodzinnym mieście Bobby'ego, gdzie umarli podnoszą się ze swych grobów, ale zamiast atakować ludzi, wracają szczęśliwi do swych rodzin. Bracia zwracają się o pomoc do Bobby'ego, ale on radzi nie przejmować się tą sprawą i opuścić miasteczko. Dean, kierowany podejrzeniami, szuka nadal i staje twarzą w twarz z martwą żoną Bobby'ego, która nie pamięta co się z nią działo. Gdy zombie stają się niebezpieczne, chłopcy nakłaniają Bobby'ego, by zabił swą żonę, ale on odmawia.

Wciągnięci w zasadzkę przez rozwścieczonych łowców, Sam i Dean zostają postrzeleni i zabici, a nastepnie odesłani do nieba. Castiel ostrzega Deana przez Zachariaszem, który ich poszukuje. Chłopcy muszą ukrywać się podczas poszukiwań anioła o imieniu Joshua, który może im pomóc, jako że widuje się bezpośrednio z Bogiem. W czasie poszukiwania Joshuy bracia trafiają na kilku starych przyjaciół i członków rodziny.

Sam i Dean są osaczeni przez demony, ale w ostatniej chwili ratuje ich Rob i inni ludzie z miasteczka, którzy świadomi są Apokalipsy i trenowali walkę i zabijanie demonów. To małe miasteczko jest bardzo religijne. Bracia spotykają Pastora Gideona, który przedstawia ich swojej córce Leah, rzekomej prorokini. Leah nakazuje wszystkim posłuszeństwo względem siebie, jeśli chcą znaleźć miejsce w niebie. Kiedy jednak zaczyna zwracać obywateli przeciwko sobie wzajemnie w imię Boże, Sam i Dean uświadamiają sobie, że muszą ją zabić.

Dean zaczyna myśleć, że jedynym sposobem powstrzymania Lucyfera jest powiedzenie "tak" Michałowi. Jednak anioły decydują, że już nie jest im potrzebny... Dean, Sam i Castiel są przerażeni nową strategią aniołów i zwracają się do Zachariasza, by zapobiegł powszechnej wojnie na ziemi. W międzyczasie powraca znajoma twarz.

Sam i Dean zostają porwani przez grupę bożków, w tym Kalego, Ganesha i Bladur, którzy przetrzymują ich w małym hoteliku. Bożkowie chcą wykorzystać braci jako kartę przetargową, by powstrzymać apokalipsę. Jednak zjawia się Gabriel z ostrzeżeniem, że jeśli znajdzie ich Lucyfer, pozabija porywaczy. Niestety jeden z bożków występuje przeciwko innym i w tym momencie pojawia się Lucyfer.

Demon Crowley mówi Sam i Deanowi, że pomoże im odnaleźć pozostałe pierścieni Jeźdźców, dzięki którym można uwięzić Lucyfera. Bracia są sceptycznie nastawieni, lecz zmieniają zdanie kiedy Crowley prowadzi ich do Brady'ego, opiekuna Zarazy i Śmierci. Brady jednak nie zdaradza ich miejsca przebywania i posyła Zarazę na Winchesterów.

Crowley mówi Bobby'emu, że poda mu miejsce przebywania Śmierci, ostatniego Jeźdźcy Apokalipsy, w zamian za jego duszę. Wiedząc, iż Sam i Dean potrzebują czwartego pierścienia, aby powstrzymać Apokalipsę, Bobby niechętnie wyraża zgodę. Bracia stawiają czoła Zarazie, lecz zostają zainfekowani przez śmiercionośnego wirusa, w ich imieniu musi interweniować Castiel. Dean spotyka się ze Śmiercią - rozmawia o Lucyferze oraz zawiera umowę, za którą sporo zapłaci w przyszłości.

Nadchodzi ostateczna rozgrywka pomiędzy Piekłem a Niebem. Koniec świata jest bliski. Sam i Dean zdają sobie sprawę, że są bezradni i podejmują niezwykle trudne decyzje, które zmienią ich życie na zawsze.