בפתח העונה החמישית, סם, דין ובובי חייבים להתמודד עם התוצאות של בריחות של השטן מהגיהנום, ומקבלים חדשות מבהילות מצ'אק הנביא.

הצייד רופוס טרנר יוצר קשר בבקשה לעזרה עם פלישה של שדים לעירו, אבל במהרה הם מגלים שהאמת הרבה יותר מפחידה. בינתיים, קאסטיאל הולך לחפש את הישות היחידה שיכולה להביס את השטן.

סם מחליט להפסיק לצוד אבל חווה חוויה קשה כאשר הוא מקבל ביקור פתע. דין וקסטיאל מנסים למצוא את הארכי-מלאך רפאל במטרה לעצור את האפוקליפסה.

דין דוחה את מאמציו של סם לעזור לו להביס את השטן, ואז הוא מתעורר ומוצא עצמו 5 שנים בעתיד, בשממה שבה לוציפר התחיל את המהלך האחרון ומשחרר את וירוס הקרואטון.

סם ודין מגיעים לעיירה קטנה שבה אנשים נרצחים על ידי מפורסמים מתים. סם ודין מגיעים למבוי סתום כאשר זוג נערות בנות עשרה מספרות שהם ראו את פריס הילטון חוטפת את חברתן.

סם ודין חוקרים סדרת רציחות שמזכירים סיפורי ילדים. הם מאתרים ילד בן 11 בשם ג'סי ומגלים כי כל מה שהוא מאמין בו, מתגשם. קסטיאל מודיע לאחרים כי הילד הוא איום שיש להיפטר ממנו.

סם ודין עולים על עקבות מכשף שמנהל משחקי פוקר, שהמטבע לתשלום בהם הוא שנות חיים. בובי מהמר כדי לצאת מכסא הגלגלים, אך מפסיד 25 שנים. דין מנסה להצילו אך מגלה כי גם הוא מזדקן במהירות.

סם ודין נזרקים ליקום מקביל, שם הם מגלמים תפקידים שונים בסדרות טלויזיה. הם מגלים כי הדרך היחידה שלהם לצאת משם, היא לשתף פעולה ולשחק את המשחק. קסטיאל מזהיר אותם שימהרו לצאת משם.

סם ודין נופלים למתיחה ומגיעים לפגישה של כנס "על טבעי" שאורגנה בידי המעריצה הנלהבת ביותר שלהם, בקי. סם ודין מופתעים לגלות שרבים מהמעריצים לבושים כמוהם.

סם, דין וקסטיאל מאתרים את הקולט והולכים לחפש את לוציפר כדי להחזיר אותו לגיהינום. לצוות מצטרפים גם אלן, ג'ו ובובי למעין מפגש איחוד במה שנראה כלילה האחרון שלהם על פני האדמה.

צייד יוצר קשר עם האחים ומבקש מהם לחקור מקרה במוסד לחולי נפש. האחים מאשפזים את עצמם על מנת לגלות איזו מפלצת תוקפת את החולים, אך השהות במקום דוחפת אותם לנקודת שבירה.

נער מתבגר מוצא כישוף להחלפת הגוף, ומתחלף עם סם. כעת הוא נהנה מהיתרון של גוף בוגר וחטוב ומנסה לפתור תעלומה עם דין. במקביל, סם התקוע בגופו של הנער צריך להתמודד עם התיכון ועם הורים חטטניים.

המלאכים שולחים את אנה לעבר כדי להרוג את ג'ון ומרי, כדי שסם לא יוולד וישחרר את לוציפר. קסטיאל שולח לעבר את סם ודין במטרה להגן על הוריהם ולהציל אותם מפני אנה.

סאם ודין, בעזרתו של קאסטיאל, חוקרים מקרים מוזרים של זוגות צעירים מאוהבים באובססיה. שלושתם מגלים שהגורם לכל המקרים המוזרים והקטלניים הוא יצור עתיק שמתקשר לאפוקליפסה והמלאך קופידון.

דין וסם מגיעים לעיירה קטנה כאשר שמעו שאנשים מתים מעוררים לתחייה ומבצעים קטל, בהתחלה בובי אומר להם לרדת מזה, שזה כלום, אבל בסוף הם מגלים שהוא מסתיר מהם פרט קריטי לגבי הנושא...

סם ודין מתים, הם מוצאים את עצמם בתוך זיכרונות מיוחדים שהם חוו, מה שמתברר כגן עדן. קסטיאל מתגלה אליהם ודורש שיחפשו מלאך מסוים שיעזור להם למצוא את אלוקים ואולי לקבל גם תשובות.

סם ודין נוסעים לכנסייה ששם יש הרבה ציידים וגם אנשי דת, הם נתקלים בנביא נוסף אבל לאחר שיחה עם קסטיאל הם מגלים שהוא לא בדיוק מה שהם חושבים שהוא.

הפרק ה-100 של "על טבעי". אחיהם למחצה של דין וסאם, אדם, חוזר לתחייה בפקודת זכריה על מנת להשלים את התפקיד של דין. למרות כל האזהרות של קאס, שזו מלכודת, דין נחוש להציל את אדם.

סם ודין במצוד אחר הפרש "מגיפה", כשלפתע קראולי מופיע ומבקש לעזור להם לחטוף שד מסויים שיודע את מיקומו של "מגיפה". סם, שלא סומך עליו, מגלה פרטים חשובים מעברו הקשורים לשד החטוף.

לאחר שדין וסם נדבקים בוירוס קטלני בהשפעת "מגיפה", קסטיאל חוזר ומצליח להשיג ממנו את הטבעת, לאחר מכן סם, בובי וקאס הולכים למנוע מוירוס "קרואטון" להתפשט ואילו דין הולך למצוא את "מוות".

העימות הסופי בין הטוב לרע נמצא בעיצומו. כשהאפוקליפסה מתקרבת לשיאה, סם ודין מבינים שאין להם יותר אפשרויות ומקבלים החלטות קורעות לב שישנו את חייהם לנצח. דמות אהובה פוגשת את מותה.