Le Diable s'est échappé de l'Enfer. Chuck annonce à Sam et Dean que Castiel est mort et que Lucifer se prépare à détruire l'Humanité tout entière. Les deux frères font appel à Bobby : ils lui demandent de les aider à mettre la main sur l'épée de saint Michel. Cette arme leur permettrait de retrouver le Diable avant qu'il ne soit trop tard. Malheureusement, l'archange Zachariah a d'autres plans pour Dean...

Castiel informe Sam et Dean qu'il part à la recherche de Dieu dans l'espoir de pouvoir arrêter Lucifer. Bobby, un vieil ami chasseur de Rufus, est pris de panique alors que les démons attaquent la ville et supplie Rufus de l'aider. Pendant ce temps, Sam et Dean se rendent à River Pass, dans le Colorado, pour venir en aide à Rufus. Quant à Ellen et Jo, ils luttent également contre une invasion de démons...

Ne croyant plus en ses capacités, Sam décide de quitter Dean et de renoncer à la chasse aux démons. Il travaille un temps dans un bar, mais une apparition nocturne de Jessica, sa petite amie défunte, le trouble. Elle lui annonce que son passé pourrait bien le rattraper et que ses proches courent le risque d'être tués, comme elle. Convaincu par le discours effrayant de la revenante, il décide de poursuivre sa mission. Pendant ce temps, Dean, qui tente toujours d'empêcher l'apocalypse, s'associe avec Castiel pour retrouver l'archange Raphaël. Celui-ci saurait où se trouve le vaisseau de Dieu sur Terre...

Sam propose à Dean de le rejoindre dans sa bataille, mais celui-ci repousse son offre. Zachariah transporte alors Dean dans le futur, cinq ans plus tard. Dean se réveille en 2014, dans une ville a priori déserte. Il est attaqué par les habitants, infectés par un virus démoniaque qui les transforme en zombies. Zachariah lui apparaît et lui explique que cette vision est celle du monde tel qu'il sera s'il n'aide pas les anges à se battre contre Lucifer. Puis Dean rencontre le «futur» Dean, qui lui révèle que ce virus est la touche finale du diable dans sa destruction de l'humanité...

Dans une petite ville des Etats-Unis, deux jeunes gens découvrent la voiture que James Dean conduisait quand il est mort. Un des jeunes gens s'en va chercher une caméra pour filmer le véhicule. Lorsqu'il revient, il retrouve son ami décapité. Sam et Dean, qui décident de travailler à nouveau ensemble, arrivent très vite dans cette petite ville, où le fantôme d'Abraham Lincoln semble lui aussi s'être manifesté. Deux jeunes filles viennent les trouver pour leur demander de l'aide. Une de leurs amies a été enlevée par Paris Hilton. Sam et Dean décident de s'intéresser d'un peu plus près au musée de cire qui vient d'ouvrir dans la ville...

Dans une petite ville du Nebraska, Sam et Dean enquêtent sur une série de meurtres dont les mises en scène sortent tout droit de contes de fées ou de légendes urbaines. Les deux frères recherchent Jesse, un garçon de 11 ans, qui voit se réaliser tout ce en quoi il croit. Castiel intervient et met en garde les frères Winchester : Jesse est l'Antéchrist. L'ange exige d'eux qu'ils tuent Jesse. Cet ordre provoque un trouble immense chez Dean et Sam...

Sam et Dean découvrent qu'une sorcière tient un cercle de poker bien particulier : au lieu de parier de l'argent, les joueurs misent des années de vie. S'ils gagnent, ils rajeunissent, s'ils perdent, ils vieillissent. Bobby, sûr de lui, voit ce jeu comme une chance de sortir de son fauteuil roulant et parie 25 ans. Malheureusement, il perd et se met aussitôt à vieillir. Dean décide alors de lui racheter des années de vie, mais perd également et se transforme en vieillard. Sam est le seul à pouvoir les sauver, mais il ne connaît rien au poker...

L'embrouilleur piège Sam et Dean dans le monde de la télévision. Les frères Winchester se retrouvent alors plongés dans un sitcom, une série médicale, un feuilleton policier, un jeu japonais? Pour éviter d'être bloqué dans cet univers, ils doivent à chaque fois entrer dans la peau de leurs personnages. Castiel tente de les aider, mais les pouvoirs de l'embrouilleur sont bien trop puissants.

Becky, une admiratrice de Sam et Dean, réussit à les faire venir à une convention organisée en leur honneur, en se faisant passer pour Chuck, l'auteur de la série romanesque «Supernatural». Toutes les personnes présentes sont déguisées en l'un ou l'autre des frères Winchester. Les participants se lancent dans un jeu de rôles, qui tourne court lorsqu'un fantôme s'invite dans la partie...

Sam, Dean et Castiel trouvent le Colt et partent à la recherche de Lucifer. Les chasseurs se réunissent tous auprès de Bobby afin de se préparer à ce qui pourrait bien être leur dernier combat.

A la demande de Martin, un ami de leur père, les frères Winchester se font interner volontairement dans un hôpital psychiatrique. Ils tentent d'y débusquer un monstre qui attaque les patients et maquille ses crimes en suicides. Des événements inattendus surviennent, et les démons intérieurs de Sam et Dean refont surface...

Gary, un adolescent complexé, en butte aux moqueries de ses camarades, parvient à échanger son corps avec celui de Sam. Il se lance sur une affaire avec Dean et profite de sa transformation et de sa beauté pour attirer les plus jolies femmes et multiplier les soirées alcoolisées. Pendant ce temps, Sam reste coincé dans le corps de l'adolescent complexé, qui a par ailleurs de nombreux problèmes avec ses parents et avec les responsables du lycée...

Les Anges renvoient Anna dans le passé pour qu'elle exécute John et Mary Winchester, les futurs parents de Sam et Dean. Castiel, voyant ce qui se trame, propulse les deux frères en 1978 pour stopper Anna. Mary reconnaît aussitôt Dean, qu'elle a déjà vu dans un précédent saut temporel, tout en ignorant qu'il est son fils...

Le jour de la Saint-Valentin, les habitants d'une petite ville sont pris d'une envie subite de s'entretuer au nom de l'amour. Avec l'aide de Castiel, Sam et Dean mettent Cupidon hors d'état de nuire. En l'interrogeant, ils se rendent compte qu'il n'est pas le seul impliqué. Castiel évoque alors l'arrivée en ville de Famine, un des quatre Cavaliers de l'Apocalypse...

Sam et Dean enquêtent dans la ville natale de Bobby, où les morts sortent de leurs tombes pour passer du temps avec leurs familles. Karen, la femme de Bobby, décédée dans des circonstances étranges, fait partie des zombies. Très vite, les frères Winchester découvrent que, malgré les apparences, les intentions des revenants ne sont pas pacifiques. Ils tentent de prévenir Bobby mais celui-ci ne veut pas les écouter...

Pris en embuscade par des chasseurs de démons, Sam et Dean sont tués et envoyés au paradis. Castiel les prévient aussitôt que Zachariah est à leur poursuite. Il veut les ramener sur Terre et forcer Dean à accepter son pacte. Pour lui échapper, les deux frères doivent retrouver l'ange Joshua, qui communique directement avec Dieu...

Poursuivis par des démons dans le Minnesota, Sam et Dean sont sauvés in extremis par une bande de chasseurs. A leur grande surprise, les frères Winchester découvrent que tous les habitants de la ville sont entraînés à la chasse aux démons et prêts à affronter l'Apocalypse. Leur chef de file est le pasteur Gideon, dont la fille, Leah, se dit prophétesse. Mais quand celle-ci demande à ses concitoyens de tuer tous les non-croyants, Sam et Dean s'inquiètent. Ils appellent Castiel, qui leur confirme que Leah ne fait pas partie de la liste officielle des prophètes...

Dean commence à penser que la seule façon d'arrêter Lucifer est d'accepter de devenir l'hôte de Michel. Mais Zachariah joue sa dernière carte en faisant réapparaître Adam, le demi-frère de Sam et Dean : puisqu'il a du sang Winchester, il peut être l'hôte de Michel, au même titre que Dean. Il tend alors un piège à Dean en prenant Adam en otage. Mais le piège se retourne contre lui...

Afin de sauver l'humanité, Sam et Dean doivent trouver les deux derniers cavaliers de l'Apocalypse. Le démon Crowley leur offre son aide. Face à l'hésitation des deux frères, il leur donne une preuve de sa sincérité et les conduit jusqu'à Brady, le palefrenier des cavaliers. Mais celui-ci refuse de coopérer avec les Winchester et lance la Peste à leurs trousses...

Bobby accepte de vendre son âme à Crowley en échange de la localisation du quatrième cavalier, la Mort. Sam et Dean affrontent la Pestilence avec l'aide de Castiel. Mais, avant de mourir, le cavalier a lancé une épidémie de H1N1 sur Terre, doublé d'un faux vaccin inoculant le virus Croatoan.

Les frères Winchester partent pour Detroit afin de trouver Lucifer, pensant le piéger avec les quatre bagues. Mais Lucifer réussit à s'emparer du corps de Sam et disparaît. L'affrontement final entre Lucifer et l'ange Michel doit avoir lieu le lendemain dans un cimetière. Sam/Lucifer et Adam/Michel se livrent à un combat sans merci.