Nastavljajući se na završetak prošle sezone, Dean i Sam gledaju kako vrag (Mark Pellegrino - Lost) izranja iz pakla. U prvoj epizodi pete sezone braća Winchester i Bobby (Jim Beaver) moraju se nositi s posljedicama Luciferova povratka na svijet i sa šokantnim vijestima proroka Chucka (Rob Benedict) da su arhanđeli Castiela (Mischa Collins) raznijeli u komadiće.

Castiel Samu i Deanu kaže da će tražiti Boga - koji će moći pobijediti Lucifera. Bobbyjev stari prijatelj lovac Rufus (Steven Williams) u panici je zbog demonskoga napada na njegov grad i moli Bobbyjevu pomoć. Sam i Dean stižu u grad i shvaćaju da su građani začarani, zbog čega haluciniraju da su demoni i ubijaju jedni druge.

Ne vjerujući si više potpuno, Sam odluči prestati loviti, ali noćni Jessicin posjet (Adrianne Palicki) ne dopušta mu da tako lako odustane. Dean u želji da zaustavi apokalipsu i dalje lovi sam i udruži se s Castielom u potrazi za arhanđelom Rafaelom - jer Castiel misli kako Rafael zna gdje je Bog.

Sam kaže Deanu da mu se želi pridružiti u borbi protiv apokalipse, ali Dean Samu odvrati kako je bolje da su razdvojeni. Dean se budi pet godina u budućnosti u napuštenome gradu i napadaju ga ljudi zaraženi demonskim virusom, koji ih pretvara u zombije. Zaharija (Kurt Fuller) se ukaže Deanu i objašnjava da je to svijet koji postoji zato što je Dean odbio pomoći anđelima u borbi protiv Lucifera. Dean se sastane s Deanom iz budućnosti, koji mu kaže da je virus vragovo oružje za uništavanje ljudskoga roda.

Sam i Dean odluče opet zajedno loviti i prvi ih slučaj odvede u gradić čije stanovnike ubijaju slavne mrtve ikone, poput Abrahama Lincolna i auta Jamesa Deana. No nakon što dvije tinejdžerice ustvrde da je prijateljicu otela Paris Hilton (Paris Hilton glumi sebe), braća nisu više sigurna što love.

Bajke se mogu obistiniti! Sam i Dean istražuju niz čudnih ubojstava koja neobično sliče bajkama i urbanim legendama. Braća nalaze 11-godišnjaka Jesseja (Gattlin Griffith) i shvaćaju da se obistini sve što on vjeruje. Castiel kaže Samu i Deanu da je Jesse velika opasnost i treba ga eliminirati.

Sam i Dean otkrivaju vješca (Hal Ozsan) koji vodi poker na visoke uloge - godine života, ne novac. Bobby igru smatra šansom da se izvuče iz kolica te se kladi u 25 godina, no izgubi. Kako Bobby naglo počinje starjeti, Dean ga pokuša spasiti, no i on se pretvori u starca, te ih Sam mora spasiti obojicu.

Sam i Dean zapnu u TV paklu kad ih Spletkar (Richard Speight Jr.) zatoči u paralelnom univerzumu u kojem su likovi u raznim TV serijama - uključujući seksi medicinsku seriju, japanski kviz, forenzičku seriju i humorističnu seriju. Braća shvate da se iz toga svijeta mogu izvući samo ako doista glume da su ti likovi. No pojavi se Castiel i upozori ih da je taj univerzum opasan i da se moraju izvući prije nego što ih zarobi zauvijek.

Velika obožavateljica Becky (Emily Perkins) uzme telefon Chucku (Chuck Benedict) i prevarom navede Sama i Deana da dođu na skup obožavatelja Lovaca na natprirodno - s obožavateljima odjevenima kao Sam i Dean. Jedna od aktivnosti je glumljenje uloga u scenama, ali ubrzo se proširi užas kad se pojavi pravi duh.

Sam, Dean i Castiel nađu Colt i odu tražiti Lucifera da ga pošalju natrag u pakao. Lovci se ponovno okupe kad se udruže s Bobbyjem, Ellen (Samantha Ferris) i Jo (Alona Tal) u svojoj možda posljednjoj večeri na ovome svijetu.

Bivši lovac Martin (Jon Gries), sad u umobolnici, zove Sama i Deana da mu pomognu istražiti slučaj u bolnici. Braća u bolnicu dođu kao pacijenti da bi vidjeli tajanstveno čudovište koje napada pacijente, ali u bolnici obojica dospiju na rub živčanoga sloma kad se iz njih izliju sve unutarnje muke.

Samu je oteto tijelo! Tinejdžer Gary (Colton James) izvede obred za mijenjanje tijela i zamijeni tijelo sa Samom. Oduševljen svojim novim, zgodnim tijelom, Gary (sada Sam), istražuje slučaj s Deanom i iskorištava svoj izgled i godine da bi se nabacivao ženama i opijao. Sam je dotle u Garyjevom tinejdžerskom tijelu i nosi se s nametljivim roditeljima i srednjom školom.

John Winchester se vraća! Anđeli pošalju Annu (Julie McNiven) da se vrati u prošlost i ubije Johna (Matthew Cohen) i Mary (Amy Gumenick) Winchester prije nego što začnu Sama - znajući da ga Lucifer neće moći iskoristiti ako se nikad ne rodi. Castiel šalje Sama i Deana natrag u 1978. da zaustave Annu - i dvojica braće opet su zajedno s roditeljima. Mary prepoznaje Deana kao lovca jer ju je već posjetio u prošlosti, ali pokušava od Johna skriti istinu.

Castiel pomaže Samu i Deanu da ulove Kupidona (Lex Medlin) na Valentinovo nakon što građani počnu jedni druge ubijati iz ljubavi. No kad im Kupidon kaže da je nevin, otkriju da je Glad (James Otis), jedan od četiri jahača apokalipse, stigao u grad.

Sam i Dean istražuju Bobbyjev rodni grad, u kojem mrtvi ustaju iz groba - ali umjesto da napadaju ljude, zadovoljno se opet nalaze s obiteljima. Braća se okreću Bobbyju za pomoć, ali on im kaže neka se ne brinu i neka odu iz grada. Sumnjičavi Dean istražuje i nađe se licem u lice s Bobbyjevom mrtvom ženom (Carrie Anne Fleming), koja se ne sjeća što joj se dogodilo.

Kad upadnu u zasjedu ljutih lovaca, Sam i Dean ubijeni su i poslani u raj. Castiel upozorava Deana da ih Zaharija traži na nebu i moraju se pritajiti dok traže anđela Joshuu (Roger Aaron Brown), koji im može pomoći budući da razgovara izravno s Bogom. Dok traže Joshuu, braća Winchester naiđu na stare prijatelje i članove obitelji.

U stotom nastavku serije Dean počinje misliti da Lucifera može zaustaviti samo ako kaže da Mihaelu - ali anđeli odluče da ga više ne trebaju. Dean, Sam i Castiel zgroženi su novim planom anđela i napadnu Zahariju (Kurt Fuller) da bi spriječili opći rat na zemlji. Vraća se poznato lice.

Sama i Deana otme skupina bogova, uključujući Kali (Rekha Sharma), Ganeša (Keith Blackman Dallas) i Baldura (Adam Croasdell) i drže ih kao taoce u malom hotelu. Bogovi žele Sama i Deana iskoristiti u pregovorima za zaustavljanje apokalipse, ali dolazi Gabrijel (Richard Speight Jr.) i upozorava ih da će ih Lucifer sve pobiti ako ih nađe. Nažalost, jedan se bog okrene protiv drugih i pojavi se Lucifer (Mark Pellegrino).

Sam i Dean suočeni su s Jahačem! Demon Crowley (Mark Sheppard) kaže Samu i Deanu da im može pomoći da nađu ostale prstene Jahača da bi zatočili Lucifera. Braća su sumnjičava sve dok ih Crowley ne odvede do Bradyja (Eric Johnson), koji radi za Pošast (Matt Frewer) i Smrt. No Brady odbije odati njihovu lokaciju i pošalje Pošast u lov na Winchestere.

Crowley (Mark Sheppard) kaže Bobbyju da će mu otkriti gdje je Smrt (Julian Richings), četvrti Jahač, u zamjenu za njegovu dušu. Znajući da Sam i Dean trebaju taj četvrti prsten da bi zaustavili apokalipsu, Bobby nevoljko pristaje. Sam i Dean suoče se s Pošasti (Matt Frewer), ali on ih zarazi smrtonosnim virusom - tako da mora intervenirati Castiel (Misha Collins). Dean se sastaje sa Smrti da razgovaraju o Luciferu i sklapa se strašan savez, po iznimno visoku cijenu za Deana.

U posljednjoj epizodi pete sezone događa se apokalipsa! Cijela sezona vodila je ovom obračunu između dobra i zla. S apokalipsom na pragu Sam i Dean shvaćaju da nemaju više opcija i donose preteške odluke koje će im zauvijek promijeniti život. U junačkoj borbi pogiba voljeni lik.