In de eerste aflevering van het derde seizoen maken Sam en Dean zich op voor een mogelijke apocalyptische oorlog. Hun taak is zwaar: honderden demonen opsporen die uit de hel zijn ontsnapt.

Dean zet Sam onder druk om naar Cicero in Indiana te reizen, zodat hij zelf zijn oude vlam Lisa (CINDY SAMPSON) kan opzoeken, met wie hij negen jaar geleden iets had.

Sam en Dean beantwoorden hun vaders oude telefoon en horen dat er is ingebroken in zijn geheime opslagruimte. Een vervloekt konijnenpootje blijkt te zijn gestolen en ze vragen Bobby om hulp.

Sam en Dean onderzoeken een reeks gewelddadige doden in Elizabethville - ooit een slaperig stadje maar nu een toevluchtsoord voor gokkers en drinkers.

Sam en Dean gaan op onderzoek in een klein stadje dat geteisterd wordt door een aantal vreemde moorden die doen denken aan sprookjes als Roodkapje, Sneeuwwitje en Hans en Grietje.

Sam en Dean onderzoeken de mysterieuze dood van verdronken mensen die in noch bij water waren toen ze stierven. Ze ontdekken dat alle slachtoffers kort voor hun dood een spookschip zagen.

Sam en Dean vangen een vrouwelijke vampier, Lucy (MERCEDES McNAB - "Buffy the Vampire Slayer"), die beweert niet te weten hoe ze een vampier is geworden.

Het is kerst en Sam en Dean onderzoeken een reeks moorden waarbij slachtoffers door de schoorsteen omhoog zijn getrokken. Een duivelse Kerstman met heidense wortels blijkt de dader te zijn.

Sam en Dean reizen naar Sturbridge in Massachusetts en ontdekken dat heksen twee mensen hebben vermoord.

Wanneer Bobby (een terugkerende gastrol van JIM BEAVER) in coma raakt en niet gewekt kan worden, gaan Sam en Dean snel naar hem toe.

Wanneer Sam en Dean de verdwijning van een man uit een attractiepark onderzoeken, wordt Dean neergeschoten en sterft hij.

Sam en Dean breken in bij Bela (LAUREN COHAN) om de Colt terug te krijgen, maar zij heeft agent Henricksen laten weten waar ze zijn en de broers worden gearresteerd.

Per toeval spelen Sam en Dean hoofdrollen in een korrelig gefilmde realityserie genaamd "Ghostfacers," die de jacht op het paranormale in beeld brengt.

Terwijl de tijd dringt voor Dean, overtuigt Sam hem om mee te gaan naar Erie in Pennsylvania om een mogelijke zombiezaak te onderzoeken.

In een strijd op leven en dood nemen Sam, Dean en Bobby het op tegen Lilith - de houder van het contract - en haar demonen. Het is hun laatste, wanhopige poging om Deans leven te redden.