Dopo aver ascoltato un messaggio sul cellulare di John inviato da una donna di nome Ellen, Sam e Dean decidono di rintracciarla e scoprono che gestisce un locale che funge anche da ritrovo per cacciatori come loro. Intanto, in una piccola fiera di paese, un clown convince dei bambini a farlo entrare in casa e ne uccide i genitori.

Quando Sam e Dean incontrano Gordon, cacciatore di vampiri in un piccolo villaggio, Dean sente subito un legame con lui. Sam incontra il capo vampiro, Lenore e scopre che sono in realtà creature pacifiche che si nutrono di sangue da bestiame: non tutti gli esseri soprannaturali sono malvagi e cerca di convincere Dean al riguardo.

Dean e Sam investigano sull'omicidio di una studentessa del college che è tornata dall'oltretomba per vendicarsi di coloro che l'avevano maltrattata quando era in vita. Al loro primo scontro, il fantasma riesce a ferire Sam, attaccandolo furiosamente. Trovandosi in città, i fratelli faranno visita alla tomba della loro madre, per riportarle qualcosa da parte del loro padre.

Sam e Dean incontrano Andy, un perdigiorno con poteri psichici che usa per ottenere favori. Quando i suoi amici iniziano a morire, i fratelli credono che stia usando i suoi poteri per ucciderli. Dopo aver saputo che il demone che cercano ha visitato la famiglia di Andy 22 anni prima, Sam si chiede se Andy non faccia parte di quel gruppo di bambini speciali e se anche lui stesso diventerà malvagio.

Sam e Dean indagano sulle brutali uccisioni di donne bionde nello stesso palazzo e scoprono che il responsabile è il fantasma del primo serial killer del paese, H. H. Holmes. Nel frattempo, Ellen, la proprietaria della locanda, ordina alla figlia Jo di non seguire i Winchester, ma Jo non le dà ascolto e viene catturata e sepolta viva dal fantasma.

Sam e Dean indagano sugli omicidi di un avvocato e di sua moglie che, prima di morire, avevano detto di aver visto un fantasma. Prima di riuscire a trovarlo, dei detective locali scoprono i trascorsi dei Winchester e li arrestano per doppio omicidio. Quando il fantasma fa una visita a Ballard, si chiede se Sam e Dean non stiano dicendo la verità e se sarà lei la prossima a morire.

Sam e Dean indagano in un bar del posto e scoprono che è stato costruito in un luogo in cui un demone fa diventare realtà i sogni delle persone in cambio delle loro anime. Dean evoca il demone per esorcizzarlo ma questi gli rivela la terribile verità sulla morte del padre e lo tenta offrendogli una delle cose che desidera più di ogni altra: il padre stesso.

Sam ha una visione di Dean che uccide un giovane apparentemente posseduto da un demone, quindi i due fratelli si recano in Oregon in cerca di risposte, trovando una città contaminata da un virus letale che spinge la gente a uccidere. Sam viene infettato e si prepara per l'inevitabile, ma quando non succede nulla Dean decide di rivelargli quanto il padre gli aveva sussurrato in punto di morte.

Sam, sconvolto dalle rivelazioni di Dean su quanto detto dal padre, se ne va in Indiana da solo. Lì, incontra Ava, una sensitiva che ammette di averlo cercato per poterlo avvertire sulla sua morte incombente. Dean scopre che il cacciavampiri Gordon, già incontrato in passato, sta cercando Sam e cerca di raggiungere in tempo il fratello per salvarlo.

Sam e Dean indagano su due strani omicidi verificatisi presso una piccola pensione nel Connecticut, gestita da una mamma single, la cui figlia gioca con un amico immaginario. I fratelli troveranno tracce di rituali voodoo nel circondario della pensione, e realizzeranno presto che l'amico immaginario della ragazzina, potrebbe essere il demone responsabile delle uccisioni in paese.

Sam e Dean investigano su una serie di rapine che hanno una inquietante matrice comune: ogni volta, un impiegato fidato rapina una banca e poi si suicida. Quando i rapporti delle autopsie degli impiegati riveleranno che gli orari dei decessi risalgono a diversi giorni prima delle rapine, Sam e Dean realizzeranno che un mutaforma che avevano incontrato in passato, è tornato.

Sam e Dean indagano su degli omicidi compiuti da persone che affermano di aver ricevuto la visita di un angelo e di aver agito per conto di Dio. I fratelli scoprono che le vittime si erano macchiate di vari crimini e Sam inizia a credere all'esistenza degli angeli, ma Dean rimane convinto che ci sia un demone dietro a tutto questo, prima di vedere qualcosa che non riuscirà a spiegarsi.

Dopo aver ricevuto una chiamata da un Sam agitato, scomparso da oltre una settimana, Dean si affretta a raggiungerlo, trovandolo ricoperto di sangue ma incapace di ricordarsi quanto successo. Dopo alcune indagini, i fratelli scoprono una videocassetta che mostra Sam uccidere a sangue freddo un altro cacciatore e Sam crede che, alla fine, il suo lato malvagio stia prendendo il sopravvento.

Sam e Dean chiedono aiuto al loro amico di famiglia e collega cacciatore Bobby (guest star JIM BEAVER) dopo i violenti e inspiegabili avvenimenti in un campus di un college locale. Bobby avrà dei sopetti riguardo al responsabile della furia omicida--e ai crescenti contrasti fra i due fratelli.

Mentre guidano su una strada deserta, Sam e Dean vengono sorpresi da una donna ricoperta di sangue, Molly, che chiede aiuto a causa di un contadino impazzito che la insegue. I due scoprono che l'uomo è in realtà uno spirito adirato che uccide una persona all'anno, alla stessa ora, e ha deciso che Molly sarà la sua prossima vittima.

Mentre indagano sulla morte di un avvocato, apparentemente ucciso da un animale selvatico, Sam e Dean capiscono di essere sulle tracce di un lupo mannaro. Quando sembra che la prossima vittima sarà l'attraente segretaria dell'avvocato Madison, Sam, attratto da lei, si offre di rimanere con lei per proteggerla. Dean continua la caccia all'animale e non potrà credere a ciò che scoprirà.

Sam e Dean si recano a Hollywood per indagare sulla morte di un attore su un set di film horror. Le voci dicono che il colpevole sia un fantasma, ma scoprono che in realtà è tutta una messa in scena. Tuttavia, due produttori vengono davvero uccisi e i fratelli capiscono che è il set a essere infestato.

Dopo aver sentito voci su un fantasma che uccide carcerati uno a uno, Sam e Dean decidono di risolvere li problema dall'interno, facendosi gettare in un penitenziario. Tuttavia, l'agente Henricksen dell'FBI arriva per occuparsi del caso e improvvisamente evadere diventa molto più difficile rispetto ad affrontare lo spirito.

Alla caccia di un jinn, Dean viene attaccato e trasportato in un mondo alternativo, dove sua madre Mary è viva, Sam studia giurisprudenza ed è fidanzato con Jessica e Dean stesso vive una vita normale con la sua ragazza Carmen. Dean deve decidere se rimanere in questo nuovo mondo sicuro o se tornare a cacciare.

Sam viene rapito dal demone dagli occhi gialli e si ritrova in una città fantasma insieme agli altri ragazzi con abilità speciali. È il momento del piano finale del demone: una guerra aperta contro l'umanità intera. Per spingerlo a combattere, il demone mostra a Sam ciò che è realmente successo a uno dei suoi genitori. Dean chiede l'aiuto di Bobby per trovare Sam prima della battaglia.

Facendo ancora i conti con le conseguenze dello scontro fra Sam e Jake, una delle persone più potenti della città fantasma, Dean paga un caro prezzo per essersi intromesso. Il demone e i suoi spiriti stanno per sopraffare i cacciatori--finché non vengono soccorsi da un alleato inatteso.