Seit mehreren Wochen hat Michael nun von Dean Besitz ergriffen. In seiner Gestalt sucht er verschiedene Leute auf und stellt immer die gleiche Frage: „Was willst du?“ Auch der Engel Anael wird von Michael besucht, was dieser später Sam mitteilt und ihn vor einer Allianz mit den Vampiren warnt.

Jack versucht unterdessen sich an sein Leben als Mensch zu gewöhnen und wird von Bobby trainiert. Sam erfährt von Lucifers früherer Hülle Nick, dass Michael den Plan habe es dieses Mal richtig zu machen. Castiel versucht von dem Dämon Kip Informationen über Deans Aufenthaltsort zu erhalten.

Jack kommt ohne seine Kräfte noch immer nicht wirklich zurecht und sucht seine Großeltern auf. Nick wird immer aggressiver und beginnt sich mehr und mehr wie Lucifer zu verhalten. Als er erfährt, dass der Mord an seiner Frau und seinem kleinen Sohn nie aufgeklärt wurden, schwört er selbst Rache.

Michael unterzieht Monstern Experimente, die sie mit Engelskräften stärker machen sollen. Sam, Bobby und Mary werden auf die Versuche aufmerksam. Zeitgleich schließt Michael einen Pakt mit einer Horde Werwölfe um das Ende der Menschheit einzuleiten.

Castiel versucht herauszufinden, warum Michael Deans Körper so plötzlich verlassen hat. Die Winchesters tun sich unterdessen mit Jody Mills zusammen um eine Reihe von Morden zu untersuchen, bei denen die Opfer die gleiche Narbe zurückbehalten haben, wie sie auch Dean seit der Verletzung mit dem Speer trägt. Dabei geraten sie ins Visier von Michaels Vampiren. Unterdessen will Jack den Bunker verlassen und trifft schließlich auf Laura, die ihm bei der Wiedererlangung seiner Kräfte helfen könnte.

An Halloween hat sich Dean in seinem Zimmer eingeschlossen um in Ruhe Horrorfilme zu schauen, doch Sam überredet ihn einem Fall in Salem nachzugehen. Dort erwachte eine Actionfigur zum Leben und griff ihren Besitzer Stuart an. Auch Dean wird schließlich von einer unsichtbaren Gestalt mit einer Kettensäge angegriffen. Möglicherweise haben die Winchesters es mit dem zornigen Geist eines Comicshop-Besitzers zu tun, der sich an Stuart dafür recht, dass er früher immer Ware bei ihm gestohlen hat.

Maggie verschwindet während ihrer ersten Solo-Jagd. Sam und Dean stellen fest, dass sie möglicherweise von einem Ghoul in einen Hinterhalt gelockt wurde. Gemeinsam mit Bobby und Mary folgen sie der Spur zu Hellseher, der im Koma liegt und selbst in diesem Stadium wohl in der Lage ist, die Realität zu beeinflussen. Doch auch der Krankenpfleger Neil, der den Komapatienten betreut, wird für die Winchesters zu einer unberechenbaren Gefahr.

Auf Jacks Anraten untersucht Dean den geheimnisvollen Mord an einem jungen Mann in Nebraska. Die örtliche Bibliothekarin Harper Sayles hat möglicherweise den Zorn eines früheren Freundes auf sich gezogen. Tatsächlich handelt es sich bei ihrem Ex Harper um einen Zombie und Harper scheint für seine untote Wiederauferstehung verantwortlich zu sein. Zeitgleich ist Sam mit Charlie Bradbury in Memphis unterwegs, wo die beiden es mit einem Insekten-Monster zu tun bekommen. Für Charlie könnte es die letzte Jagd sein, da sie diese Art zu leben hinter sich lassen möchte.

Nach Jacks Zusammenbruch stellt Rowena fest, dass seine menschliche und übernatürliche Hälfte im Konflikt miteinander stehen. Sam sucht Hilfe bei dem Shamanen Sergei, während Jack beschließt die ihm noch verbleibende Lebenszeit mit Deans Hilfe voll und ganz auszuschöpfen. Nick spürt den früheren Polizisten Frank Kellogg auf und foltert ihn für Informationen über den Mord an seiner Familie. Frank gesteht schließlich die Tat, doch Nick wird schnell war, dass das Böse in ihm einen dämonischen Ursprung hat.

Dean und Castiel trauern um Jack, doch Sam gibt nicht auf. Er kontaktiert die Engels-Expertin Lily Sunder, die ihm auch tatsächlich Hoffnungen macht. Doch als Gegenleistung für ihre Hilfe verlangt sie von den Winchesters und Castiel freies Geleit in den Himmel. Von Anubis erfahren Sam und Dean jedoch, dass Lily zur Hölle fahren wird. Im Himmel wird Jack unterdessen von dunklen Kräften gejagt und trifft auf seine Mutter Kelly Kline.

Garth geht undercover und stellt fest, dass Michael kurz vor steht die gesamte Bevölkerung von Kansas City zu seiner Monster-Armee zu machen. Kurz bevor Michael ihn zu fassen bekommt, gelingt es Garth eine Warnung an Sam abzusetzen. Während Sam und Jack die Spur des Pulsgenerators aufnehmen, erhalten Dean und Castiel von Kaia deren Speer. Doch auch mit diesen beiden Waffen könnten die Winchesters dieses Mal auf verlorenem Posten kämpfen.

Sam gelingt es mit der Hilfe von Sensenfrau Violet Michael in den Bunker zu transportieren. Dort erfährt er jedoch, dass Michaels Monster ihren Angriff auf Kansas City abgebrochen haben und nun auf dem Weg zu ihm sind. Jack nimmt die Verteidigung des Bunkers auf, während Sam und Castiel versuchen in Deans Geist einzudringen um Michael auszustoßen. Dort stellen sie fest, dass Dean in einer geistigen Zeitschleife gefangen ist, in der er eine Bar mit Pamela Barnes betreibt und äußerst glücklich ist. Bei ihm die Wahrheit in Erinnerung zu rufen, dürfte also äußerst schwierig werden.

Dean verhält sich merkwürdig und stattet Mary und Donna einen Besuch ab. In Donnas Werkstatt beginnt er etwas zu bauen. Von Mary alarmiert reist Sam nach Minnesota um seinen Bruder zur Rede zu stellen. Zeitgleich setzt Nick seinen Rachefeldzug fort und ist auf der Suche nach Abraxas. Als er erfährt, dass Mary ihn festgesetzt hat, nimmt er Mary als Geisel.

Nick kann entkommen und kehrt in sein altes Haus in Delaware zurück. Dort trifft er auf den Geist seiner Frau Sarah, die ihm offenbart, dass sie durch seinen Rachefeldzug diese Welt nicht verlassen kann. Sam versucht unterdessen Dean von seinem jüngsten Plan abzubringen. Außerdem gehen die beiden Brüder einem seltsamen Doppelmord auf den Grund, der auf das Konto des fehlgebildeten Propheten Tony Alvarez gehen könnte. Der ist davon überzeugt die Stimme Gottes zu hören.

Ein menschenverschlingendes Monster ruft nicht nur die Winchesters, sondern auch Castiel, Jack und Rowena auf den Plan. Schon bald merken sie, dass sie es mit einem Gorgon zu tun haben, der mit seinen hellseherischen Fähigkeiten aber Castiel und Jack nicht wahrnehmen kann. So versuchen die beiden auch das Monster zu überwältigen. Im Verlauf dessen muss Jack endgültig feststellen, dass er zu einem unsterblichen Wesen geworden ist. Michael sucht sich ein neues Gefäß.

Dean sorgt sich nach dem Kampf gegen Michael um Jacks menschliche Seele oder das, was davon noch übrig ist. So bringt er ihn zum Propheten Donatello, der selbst einst seine Seele verloren hatte. Zeitgleich untersuchen Sam und Castiel den Fall eines Mannes, dessen Kopf explodiert ist. Die beiden stellen fest, dass er aus einer Stadt stammt, wo fast alle Bewohner noch optisch und moralisch in den 1950er Jahren leben.

In Iowa verschwindet ein junges Pärchen. Sam findet heraus, dass es in der gleichen Gegend 54 ähnliche Vermisstenfälle gibt, die bis in die 1940er Jahre zurückreichen. Die Winchesters stellen fest, dass sie es mit Kohonta zu tun haben, einem legendären Monster, dessen Ursprung auf einem Fluch der amerikanischen Ureinwohner beruht. Zeitgleich freundet sich Jack mit den Jugendlichen in Lebanon an, die vor kurzem erst von der Existenz übernatürlicher Wesen erfahren haben. Doch Jacks Bemühen seine neuen Freunde zu beeindrucken, hat ganz und gar nicht das gewünschte Resultat.

Nick bringt Donatello in seine Gewalt und will mit einem Ritual Lucifer aus der Leere zurückholen. Dann könnte er erneut zu seinem Gefäß werden. Jack und Mary versuchen dies zu verhindern. Zeitgleich bemühen sich Castiel und Anael Kontakt mit Gott aufzunehmen um Jacks Seele mit Hilfe von Methuselah wiederherzustellen.

Jack hat Halluzinationen von Lucifer, der zu ihm spricht und auf ihn einredet, er könne den Winchesters nicht mehr trauen. Sam und Dean erfahren von einem schwerwiegenden Verlust. Castiel versucht in den Himmel zu reisen, um eine Seele zu retten, während Jack Kontakt mit Rowena aufnimmt.

Sam, Dean und Castiel verfolgen Jack, der von Dumah manipuliert wird. Deren Ziel ist eine Terrorherrschaft über die Erde, jede Form von Gnade aus dem Himmel zu vertreiben und neue Engel zu erschaffen. Für Castiel und Dumah kommt es zu einer schicksalshaften Konfrontation. Sam und Dean stellen Jack zeitgleich eine Falle.

Jack gelingt die Flucht aus dem Bunker und setzt alle Menschen auf der Welt seiner Gedankenkontrolle aus. Gott erscheint überraschend, nachdem er Castiels Gebet erhört hat und warnt Sam und Dean, dass sie sich um Jack endgültig kümmern müssten. Sam hat allerdings Zweifel an seinen Motiven, die sich schon bald bestätigen. Der durch seine Niederlage geweckte Zorn Gottes könnte die gesamte Erde in Dunkelheit stürzen.