Sam og Dean jobber fortsatt med tapet av moren, Crowleys skjebne og Castiels tragiske død. Etter at Lucifers sønn Jack blir født, blir ikke Winchester-brødrene enige om hvordan man takler en Nephilim.

Sam og Dean begynner å utforske hva Jack er i stand til å gjøre med kreftene sine. Samtidig er det en ny prins av Helvete i byen, Asmodeus, og med Lucifer ute av bildet, sikter han seg inn på Jack.

Når vennen deres blir drept av en wraith med en apetitt for synske, får Missouri Moseley hjelp av Dean og Jody Mills med å beskytte barnebarnet, som ikke har noen anelse om hvilke krefter hun besitter.

Når flere av sorgterapeuten Mia Vallens sine pasienter dør, etterforsker Sam, Dean og Jack mysteriet rundt drapene. Samtidig tvinges hver av dem til å jobbe med sin egen uavklarte sorg.

Mens Sam og Dean jobber med en sak som involverer spøkelset til en dement doktor, får de hjelp fra uventet hold – Reaper Billie.

Castiel gjenforenes med Jack, og sammen med Sam og Dean reiser de til en stille, gammel westernby for å etterforske et mord.

Sam og Dean føler at de har gått tom for gode alternativer. De blir enige om å stjele en mystisk kiste som tilhører demonen Barthamus, i bytte mot en lokaliseringsformel som de kan bruke for å finne Jack.

Jack er desperat etter å vise Sam og Dean at han er god og at han kan kontrollere kreftene sine. Han ber derfor om hjelp fra drømmefangeren Kaia for å finne og redde Mary Winchester.

Når Sam og Dean forsvinner, ringer Jody Mills til den opprørske jegeren Claire Novak og ber henne om å komme hjem – de er nødt til å finne Winchester-brødrene.

Donna ringer til Sam og Dean for hjelp etter at niesen hennes Wendy forsvinner. De tre jegerne oppdager at Wendy har blitt kidnappet av en mann som selger kroppsdeler til monstre på en grotesk nettauksjon.

Dean blir offer for et par hekser, som klarer å stjele en mektig formelbok fra Winchester-brødrene. Når Sam og Dean prøver å få boken tilbake, får de hjelp av en uventet alliert.

Sam, Dean og Castiel leter etter Lucifer, som samtidig inngår en usannsynlig avtale med den lokale healeren Søster Jo. Samtidig kommer Asmodeus nærmere å finne Jack.

Jack og Mary klarer å rømme fra Michael og ender opp med å finne en alliert i en apokalyptisk verden - Bobby Singer.

Sam og Dean har nesten samlet alt de trenger for å åpne en rift inn i den apokalyptiske verdenen og få muligheten til å redde moren deres og Jack.

Zoinks! Supernatural blir til tegnefilm når Sam, Dean og Castiel transporteres til Scooby-Doos animerte verden og hjelper Scooby-gjengen med å løse et spøkelsesmysterium.

Sam og Dean fortsetter å samle det de trenger for å åpne en rift til den andre verdenen og redde familien sin. I mellomtiden gjør Ketch en sjokkerende oppdagelse om Gabriel.

Lucifer hersker over himmelen, men ting går ikke som planlagt. Sam og Castiel blir forvirret når Gabriel vender tilbake. Samtidig kommer Dean et skritt nærmere i å finne Mary og Jack.

Sam og Dean må stoppe Rowena, som er på et dødelig oppdrag. Samtidig prøver Castiel å rekruttere engler fra himmelen for en planlagt invasjon. Han blir sjokkert, ikke over hva han finner, men hvem.

Gabriel er tilbake og trekker Sam og Dean inn i hevnplanen sin mot demigudene som solgte ham til Asmodeus. Samtidig leder Jacks oppblåste selvtillit ham til dumdristige valg som kan sette andre i fare.

Sam, Dean, Castiel og Gabriel må samarbeide hvis de skal ha håp om å hente hjem Mary og Jack. Samtidig kan Rowenas møte med Lucifer endre utfallet av ferden for en av heltene våre.

Sam og Dean legger en plan for å redde uskyldige liv. Samtidig fortsetter Jack å streve med konsekvensene av sine valg.

Sam og Dean Winchester fortsetter prøvelsene i kampen mellom godt og ondt, men et impulsivt valg kan forandre livet til en av brødrene for alltid.