Castiel et Kelly Kline trouvent refuge dans une maison isolée pour protégé la naissance du Néphilim. Mais Sam et Dean réussissent à les retrouver et, sur place, ils découvrent une fissure menant à une réalité alternative où l'apocalypse à ravager la terre. Lucifer arrive à son tour pour prendre possession du bébé...

Alors que Mary tente de tuer Jody Mills, les frères Winchester arrivent à temps pour empêcher le meurtre de leur amie par leur mère. Ils décident alors de rassembler des chasseurs afin de mener une opération visant à se débarrasser des hommes de lettres britanniques. Pendant ce temps, Dean pénètre dans l'esprit de sa mère pour essayer de la guérie.

Après avoir appris la mort de leur amie Eileen, Sam et Dean découvrent des micros dans leur bunker et décident de tendre un piège aux hommes de lettre britanniques. Ils réussissent alors à capturer Toni Bevell et la ramène dans le Bunker. Sur place, Arthur Ketch et Mary, qui a subi un lavage de cerveau, les attendent pour tenter de se débarrasser des Winchester.

Les frères Winchester viennent en aide à Alicia et Max Banes pour essayer de retrouver leur mère qui ne donne plus de nouvelles depuis plusieurs jours. Sur place ils découvrent que leur mère n'est plus vraiment pareille.

Kelly Kline, toujours prisonnière de Dagon, tente de se suicider pour empêcher son fils de commettre d'horribles méfaits. Mais les pouvoirs maléfiques du fœtus l'empêche de mourir. Pendant ce temps, Castiel et l'ange Kelvin sont sur la piste de Dagon.

Les deux frères sont sur une affaire étrange concernant Black Bill. Ketch et ses hommes en profitent pour envahir le bunker des garçons et recueillir un maximum d'informations sur eux.

Les deux frères retrouvent Kelly Kline grâce à Eileen (la chasseuse sourde rencontré il y a quelques épisodes) mais la rencontre tourne mal car Dagon débarque. De son côté, Lucifer, retenu par Crowley, cherche un moyen de s'affranchir d'un système que ce dernier a mis en place pour le rendre docile.

Sam et Dean enquêtent sur une affaire de loup-garou en compagnie de Mick qui souhaite avoir une expérience de terrain. En chemin, ils rencontrent Claire Novak.

Pendant que Castiel est sur la trace de Kelly Kline, Sam et Dean enquêtent sur la mort suspecte d'un campeur causée par un chien de l'enfer.

La destruction d'un nid de vampire par les Hommes de Lettres britanniques est mise en péril par l'apparition de l'Alpha alors que Mary tente de convaincre ses fils de rejoindre les Hommes de Lettre britanniques.

Quand Sam et Dean enquête sur un meurtre dans un musée, ils découvrent qu'un fantôme lié à un bateau ayant sombré en 1723 est au cœur du mystère. Après avoir découvert qu'il s'agit du bateau sur lequel Gavin, le fils de Crowley aurait du embarquer, ils demandent l'aide de Rowena pour le localiser. Kelly Kline trouve refuge auprès d'un démon après avoir subit une attaque angélique.

Mary demande l'aide de Sam et Dean pour une affaire sans mentionner que les Hommes de Lettre Britanniques sont impliqués. Mais lorsqu'elle se fait doubler, tout est révélé.

Sam demande de l'aide à Rowena pour localiser une vieille et puissante famille de sorcier après que Dean ait été touché par un de leur sort lui effaçant la mémoire.

Sam et Dean doivent travailler au plus vite pour que Castiel ne soit la prochaine victime de Lily Sunder, qui s'est tourné vers la magie noire plus d'un siècle pour se venger d'un groupe d'ange ayant tué sa famille.

Les frères Winchesters sont toujours incarcérés dans une prison tenue secrète suite à l'accusation qui pèse sur eux : celle d'avoir attenté à la vie du président des Etats-Unis. Castiel et Mary essaient de les retrouver mais n'y parviennent pas. Du coup, ils décident de les remplacer sur le terrain.

La recherche de Lucifer d'un vaisseau lui amenant le pouvoir et l'influence l'emmène jusqu'à la Maison Blanche. Le Président des Etats-Unis conclue sans le savoir un pacte avec le Diable, ce qui conduit Sam, Dean, Castiel, Crowley et Rowena à s'allier afin de contrer les plans du Prince des Ténèbres.

Lucifer réalise qu'en tant que rockstar, il peut faire faire tout ce qu'il veut à ses fans. Enthousiasmé par ce pouvoir, il organise un concert VIP afin de tous les tuer. Sam, Dean et Castiel entrent dans les coulisses de l'industrie de la musique afin d'essayer de l'arrêter.

Alors que les chasseurs se rassemblent afin de rendre hommage à l'une d'entre eux, Sam, Dean et Mary doivent combattre un démon qui a décidé d'éliminer les chasseurs un par un.

Après avoir appris que l'âme d'Adolf Hitler est emprisonnée dans une montre de poche en or, Sam et Dean doivent agir vite afin d'éviter qu'un groupe de Nazis nécromanciens ne ramène le Führer à la vie.

Sam et Dean enquêtent sur une affaire qui les conduit vers une famille très dévote, qui vit en autarcie. Les frères réalisent que les parents ont un secret qui pourrait bien tous les détruire. Dans le même temps, Dean a du mal à accepter la décision de Mary.

Castiel s'est lancé sur les traces de Lucifer mais, pour arriver à ses fins, il doit se résigner à une alliance avec Crowley. Pendant ce temps, Dean, Sam et Mary suivent la piste d'un bébé en pleurs qui les mènent à des morts mystérieuses dans une maison abandonnée...

Dean, Castiel et Mary font leur maximum pour sauver Sam. Malgré les hésitations de Dean qui rechigne à mettre sa mère en danger, celle-ci souhaite continuer. Pendant ce temps, Crowley est informé que Lucifer s'est emparé du corps d'une rock star, Vince Vincente.

Dean a du mal à gérer un face-à-face inattendu avec sa mère, Mary Winchester. De son côté, Sam doit se battre pour sa vie après que Toni lui ait tiré dessus.