W premierowym odcinku dwunastego sezonu Dean staje twarzą w twarz ze swoją mamą, Mary Winchester. Tymczasem Sam walczy o życie po postrzeleniu przez członkinię Ludzi Pisma.

Podczas gdy Dean, Castiel i Mary wyruszają na ratunek Samowi, Crowley dowiaduje się, że Lucyfer posiadł ciało gwiazdy rocka Vince'a Vincente.

Castiel jednoczy siły z Crowleyem w polowaniu na Lucyfera, a gdy płaczące dziecko doprowadza do śmierci w tajemniczym opuszczonym domu, Sam, Dean i Mary postanawiają zająć się sprawą.

Sam i Dean badają sprawę, która doprowadza ich do religijnej rodziny mieszkającej na odludziu. Bracia uświadamiają sobie, że rodzice skrywają tajemnicę mogącą zniszczyć wszystkich.

Gdy Sam i Dean dowiadują się, że dusza Hitlera została uwięziona w zegarku z 1930 roku, muszą działać szybko, aby powstrzymać grupę nazistowskich nekromantów przed wskrzeszeniem Führera.

Gdy łowcy gromadzą się, aby uczcić życie i tragiczną śmierć jednego z nich, Sam, Dean i Mary muszą podjąć działanie w celu powstrzymania demona zabijającego łowców jeden po drugim.

Lucyfer uświadamia sobie, że jako gwiazda rocka może nakłonić swoich fanów do wszystkiego, w związku z czym organizuje sekretny koncert dla VIP-ów w celu zabicia ich wszystkich.

Pościg trwa, gdy prowadzone przez Lucyfera poszukiwania potężnego i wpływowego naczynia doprowadzają go do Białego Domu, a prezydent Stanów Zjednoczonych bezwiednie zawiera pakt z diabłem.

Po aresztowaniu za próbę zamachu na prezydenta Sam i Dean muszą znaleźć sposób, z pomocą Mary i Castiela, na wydostanie się z podziemnego więzienia.

Gdy Lily Sunder rozwija swoje czarnoksięskie moce przez ponad stulecie, aby zemścić się na aniołach, Sam i Dean muszą uchronić Castiela, aby nie padł jej kolejną ofiarą.

Sam prosi Rowenę o pomoc w odszukaniu pradawnej i bardzo potężnej rodziny wiedźm po tym, jak trafiony klątwą Dean szybko traci pamięć.

Sam i Dean proszą Rowenę o pomoc w odszukaniu syna Crowleya, Gavina McLeoda, a Kelly Kline znajduje schronienie u demona.

Plan wyeliminowania gniazda wampirów spala na panewce, gdy zjawia się wampir Alfa i odwraca sytuację na niekorzyść Mary i brytyjskich Ludzi Pisma.

Sam i Dean badają sprawę ataku dokonanego przez ogara piekielnego, a demony Crowleya dowiadują się, co ukrywa Castiel, który w międzyczasie wpada na trop Kelly Kline.

Polując na wilkołaka bracia i Mick natrafiają na Claire. Gdy Claire zostaje ugryziona, starają się jak najszybciej znaleźć sposób, aby jej pomóc, zanim nastąpi przemiana.

Sam i Dean dowiadują się o miejscu pobytu Kelly Kline. Mick pojawia się niespodziewanie w bunkrze i postanawia przyłączyć się do polowania.

Sam i Dean badają sprawę zaginięcia w małym miasteczku, gdy jednak świadek mówi im, że atakujący miał głowę kozła, uświadamiają sobie, że miasteczko skrywa mroczną tajemnicę.

Sam obmyśla plan powstrzymania dziecka Lucyfera, ale Castiel ma coś innego w zanadrzu. Tymczasem Kelly podejmuje odważną decyzję dotyczącą przyszłości dziecka.

Sam i Dean pomagają Alicji Banes i jej bratu Maxowi w poszukiwaniach zaginionej matki, która polowała na potężną wiedźmę. Mary zaczyna mieć wątpliwości co do brytyjskich Ludzi Pisma.

Gdy w całym kraju łowcy giną w podejrzanych „wypadkach”, Sam i Dean postanawiają odszukać Mary, aby się upewnić, że jest bezpieczna. W międzyczasie Toni Bevell powraca do Stanów.

Gdy dochodzi do walki między amerykańskimi łowcami a brytyjskimi Ludźmi Pisma, w niebezpiecznej sytuacji Sam i Dean muszą polegać wyłącznie na sobie.

Lucyfer walczy z Samem, Deanem i Castielem o kontrolę nad swoim nienarodzonym dzieckiem.