Il tentativo di intrappolare Amara nel Marchio di Caino è fallito e ha lasciato Chuck gravemente ferito. Ma la gang non si arrende e tenta il tutto per tutto per fermarla prima che distrugga tutto il Creato.

Dean, Sam, Chuck e Lucifer organizzano un ultimo assalto ad Amara unendo le forze insieme agli angeli del paradiso, alle forze infernali di Crowley e a Rowena. Chuck intende intrappolare Amara nel Marchio di Caino, che stavolta verrà portato da Sam.

Dean e Sam parlano con Chuck/Dio di Amara e di come sconfiggerla: Dean è dell'idea che hanno bisogno dell'aiuto di Lucifero, attualmente nelle mani di Amara che lo sta torturando. Metatron intanto contatta i Winchester con delle informazioni importanti. Amara usa la sua nebbia incantata su un'altra città, ma stavolta c'è un sopravvissuto: Donatello.

Amara usa una nebbia incantata su una piccola città che trasforma tutti quelli che sono colpiti in maniaci omicidi. Intanto Metatron ha una lunga e illuminante conversazione con qualcuno che non vedeva da molto tempo: Dio.

Sam e Dean si trovano in una piccola città del Colorado per indagare su misteriosi sparizioni che avvengono ogni 27 anni. Mentre stanno portando avanti le indagini, incontrano un paio di cacciatori che vogliono vendicarsi del mostro che sta causando le sparizioni.

Lucifero cerca di affermare la sua autorità in Paradiso mentre Crowley parla con Sam e Dean e cerca di convincerli che devono fare il tutto per tutto per eliminare Lucifero.

Sam e Dean sono alle prese con un paio di licantropi che hanno catturato due vittime. Proprio quando i due fratelli stanno per vincere, uno dei due nemici ferisce Sam gravemente.

Dopo che una creatura pericolosa viene rilasciata in una vecchia casa, una madre e suo figlio finiscono in coma. Sam e Dean scoprono che Bobby e Rufus avevano già indagato su questo essere così i Winchester fanno un tuffo nel passato per catturare il mostro prima che faccia altre vittime.

I Winchester vanno a vedere un incontro di wrestling per rivivere uno dei loro ricordi più cari, ma durante l'incontro uno dei lottatori viene ritrovato morto.

Dean convince Lucifero, nel corpo di Castiel, a rimandarlo indietro nel tempo per ritrovare un'arma che potrebbe essere utile contro Amara. Lucifero accetta perchè l'arma potrebbe tornare a suo vantaggio e manda Dean nel 1944 a bordo di un sottomarino che storicamente affondò l'arma.

Sam e Dean indagano su degli omicidi accaduti il giorno di San Valentino e scoprono che hanno a che fare con un'antica maledizione che si trasmette con un bacio.

Claire è convinta che una serie di omicidi nella sua città sia di origine sovrannaturale e chiama Sam e Dean per indagare. Tuttavia lo Sceriffo Mills dice ai ragazzi che ultimamente Claire è finita spesso nei guai per aver accusato e aggredito persone comuni, convinta che fossero mostri.

I fratelli Winchester indagano su una serie di omicidi dove le vittime sono uccise in maniera brutale dopo aver sentito una misteriosa canzone.

Ora che Sam è intrappolato nella Gabbia con lui, Lucifero gli offre la possibilità di uscire, ma a caro prezzo. Dean e Castiel indagano su qualcosa che potrebbe aver ucciso Amara.

Amara sta lasciando una scia di cadaveri dietro di se' durante la sua ricerca di Dio e Sam, convinto che non ci siano alternative, prende accordi con Crowley e Rowena per organizzare un incontro tra lui e Lucifero nella Gabbia.

L'infanzia di Sam si rifà vivo per tormentarlo quando il suo amico immaginario di quando era piccolo prende forma corporea.

Lo Sceriffo Donna chiama i Winchester per avere aiuto in merito a un terribile delitto che sembra avere degli elementi soprannaturali. Sam continua ad avere delle visioni e chiede aiuto a God, cosa che frustra enormemente suo fratello maggiore.

Castiel chiede a Metatron se c'è un modo per fermare Amara, tuttavia Metatron non è in vena di elargire aiuto, anzi sembra essere fin troppo felice della sua nuova vita.

Sam e Dean indagano su una serie di omicidi avvenuti in un Bed & Breakfast che in passato era la casa di Lizzie Borden. Un uomo testimonia di aver visto una bambina aggirarsi nei paraggi e i Winchester capiscono che Amara potrebbe essere coinvolta.

Seguiamo la "quotidianetà" di Sam e Dean attraverso un'ottica molto particolare, quella di Baby, l'amatissima Impala dove i fratelli trascorrono la maggior parte del loro tempo e che si può definire la loro vera casa.

Sam e Dean cercano di aiutare Cas a riaversi dagli effetti dell'incantesimo di Rowena, nel frattempo sono alla ricerca di Amara che continua a crescere velocemente. Rowena usa i suoi poteri per proteggersi dai Winchesters mentre Crowley tenta di usare Amara per i suoi scopi personali.

Jenna finisce in una situazione molto pericolosa e chiama Dean per avere aiuto lasciando Sam da solo a vedersela con un mostro

Dean e Sam affrontano le conseguenze delle loro azioni dopo aver rilasciato l'Oscurità sulla Terra. Sam discute animatamente con suo fratello sostenendo che il loro comportamento di co-dipendenza è stato la causa di troppi disastri e che hanno dimenticato il vero motto di famiglia "salvare gli innocenti"