In de elfde seizoenspremière strijden Sam en Dean tegen The Darkness die zich nu op aarde ontketent.

Wanneer Dean Jenna helpt, krijgt Sam in zijn eentje te maken met een stad waar een dodelijk gas de burgers in monsters verandert.

Terwijl Rowena haar macht probeert te versterken om zichzelf tegen de Winchesters te beschermen, zoeken Sam en Dean naar een vermiste baby, die gelinkt is aan de Darkness.

Geheel gezien vanuit het perspectief van Winchesters Impala, beginnen Sam en Dean aan een typische roadtrip, op jacht naar demonen en monsters. Verteld op een uitgesproken atypische manier.

Sam en Dean onderzoeken een reeks moorden in een klein stadje in Maine waar ooit Lizzie Borden woonde, maar een jonge Amara lijkt verantwoordelijk te zijn.

Castiel roept de hulp in van Metatron om de Darkness te stoppen, maar Metatron geniet van zijn nieuwe leven en wil Castiel of de Winchesters eigenlijk niet helpen.

Sheriff Donna Hanscum roept de hulp in van Sam en Dean nadat er een gruwelijke moord in haar stadje heeft plaatsgevonden met bovennatuurlijke elementen.

De Winchesters onderzoeken samen met Sams voormalige en blijkbaar niet zo denkbeeldige vriend Sully de mysterieuze moorden op andere denkbeeldige vrienden.

In de mid-seizoensfinale ontketent Amara haar krachten op de wereld, terwijl Sam en Crowley een plan verzinnen dat wel eens rampzalige gevolgen kan hebben.

Nu dat hij met Sam in de kooi zit, biedt Lucifer hem een uitweg aan, maar tegen een flinke prijs. Dean en Castiel bekijken of de dood van Amara te maken heeft met het kastijden van engelen.

Sam en Dean onderzoeken een zaak waar mensen aan een gewelddadig einde komen nadat zij een mysterieus liedje horen.

Sam en Dean bezoeken Jody Mills, Claire en Alex nadat zij een paniekerig telefoontje van Claire krijgen. Maar Jody vertelt ze dat Claire de laatste tijd monsters “ziet”.

Sam en Dean onderzoeken een serie moorden op Valentijsdag. Ze ontdekken dat ze met een eeuwenoude vloek te maken hebben: na een kus, sterft de ontvangende partij.

Om een wapen te vinden tegen Amara, overtuigt Dean Castiel ervan hem terug in de tijd te sturen naar de laatst bekende locatie van de Hand van God – een onderzeeër in de Tweede Wereldoorlog.

Dean en Sam stoppen met het opsporen van The Darkness om de begrafenis bij te wonen van hun wrestling-idool, maar moeten op onderzoek uit wanneer nog een worstelaar dood wordt aangetroffen.

Wanneer Sam en Dean geconfronteerd worden met een gevaarlijk schepsel, ontdekken zij dat Bobby Singer en Rufus Turner ooit achter hetzelfde monster aanzaten.

Sam wordt tijdens een weerwolfaanval neergeschoten, waardoor Dean zowel zijn broer als de slachtoffers in veiligheid moet brengen - met een roedel weerwolven op hun hielen.

Een epische strijd begint wanneer Lucifer naar de hemel reist en probeert de macht te grijpen. Ondertussen vertelt Crowley aan Sam en Dean dat hij een manier weet om Amara te verslaan.

Sam en Dean ontmoeten een stel jagers in een stadje in Colorado waar er elke 27 jaar mysterieuze verdwijningen zijn - door monsters, gekoppeld aan een generatie.

Amara laat Dean zien hoe zij Lucifer kwelt. Sam en Dean maken zich zorgen om Castiel en komen met een plan om hem te redden uit de klauwen van Amara.

Op het laatste moment zet Rowena haar plannen in beweging, terwijl Sam en Dean voor hun grootste uitdaging ooit staan.

In de finale van het elfde seizoen neemt God een beslissing over het kwaad Amara die directe gevolgen heeft voor Sam en Dean.