Sam minden követ megmozgat, hogy megtalálja a bátyját. Dean ugyanis, Crowley segítségével, démonként tért vissza az életbe, és most minden idejét a bulizás, illetve a rászabadított démonok legyilkolása teszi ki. Eközben Hannah felkeresi az egyre rosszabb bőrben lévő Castielt, és segítséget kér tőle: meg kell találniuk két angyalt, akik a bukás óta a Földön élnek, és megöltek egy angyalt, aki vissza akarta vinni őket a mennybe.

Ahhoz, hogy Dean kordában tudja tartani a benne lakozó démont, csillapítania kell a vérszomját. Ezt Crowley is tudja, ezért vele akarja elvégeztetni a piszkos munkát. Eközben Sam kiszabadul Cole fogságából, aki bosszút esküdött, amikor Dean megölte az apját. Castiel egyre rosszabb állapotban van, ezért Hannah úgy dönt, hogy jobb megoldás híján, még akár Metatronnal is hajlandó alkut kötni.

Sam mindent elkövet annak érdekében, hogy kiűzze a démont Deanből, és így visszakaphassa a bátyját. Az eljárás viszont nagyon megviseli Deant, és Sam attól tart, ha tovább folytatja, a bátyja esetleg belehalhat. Castiel és Hannah úton vannak, hogy segítsenek neki, de eltévednek és belebotlanak Adinába, aki bosszút esküdött ellenük.

Dean úgy érzi, az segítene a legtöbbet, ha visszamenne dolgozni. Épp kapóra jön néhány rejtélyes gyilkosság. A seriff szerint vadállatok lehettek a felelősek, Samnek azonban gyanús, hogy az összes áldozat szíve eltűnt, ami inkább a vérfarkas támadásokra jellemző.

Sam és Dean egy eltűnt tanárnő ügyében nyomoz. Mrs. Chandler egy helyi középiskola színjátszókörét vezette, amely az Odaát novellák alapján készült musicalt próbálta. A társulatból azonban nem csak ő, de egy lány is eltűnik, aki nem értett egyet az író-rendező Marie elképzeléseivel. Sam arra a következtetésre jut, hogy az ügy hátterében Kalliopé, a múzsa állhat, aki életre kelti a darab gonosz szereplőit, akik mindenkit eltávolítanak az útból, aki a premier útjába állhat.

Autószerelés közben Dean talál egy telefont, ami még Bobbyé volt. A sok sms között találnak egy értesítést, ami egy bizonyos Bunny LaCroix végrendeletéről szól. A nő Bobbyra is hagyott valamit, így a fiúk, mint a legközelebbi hozzátartozók, elmennek a megadott címre. Ott azonban egymást érik a gyanús halálesetek. Először szellemekre gyanakodnak, de kiderül, hogy egy sokkal komolyabb ellenféllel állnak szemben.

Dean egy közösségi appon keresztül megismerkedik egy lánnyal. Kiderül, hogy Shaylene egy prostihálózat tagja, amit egy démon vezet. Ám mielőtt Samék szembeszállhatnának vele, megelőzi őket Rowena, a boszorkány. Épp, amikor Dean leszámolhatna vele, megjelenik Cole, hogy elégtételt vegyen a múltkori megaláztatásért, és végre bosszút állhasson az apja haláláért.

Sam régi ismerőse, Jody a minnesotai kisvárosba, Hibbingbe érkezik a seriff konferenciára. A találkozó ideje alatt megszaporodnak a rejtélyes, és brutális gyilkosságok, amiket a helyi seriff vadállat támadásoknak akar beállítani. Ám Deanék, és egy másik régi ismerősük, Donna nyomozása valami egészen más eredményre jut.

Castielnek bűntudata van, amiért Jimmy Novak bőrébe bújva elvette Claire-től az apját. Szeretne segíteni a lányon, aki jelenleg nevelőotthonban lakik, amikor épp nem szökik el, hogy egy piti bűnözőnek segítsen lopni. Castielt is kirabolja, és faképnél hagyja, ezért az angyal Sam és Dean segítségét kéri. Eközben Crowley-nak az anyja, Rowena, a boszorkány okoz komoly fejtörést a pokolban.

Castiel több alkut köt a mennyben, hogy egy rövid időre a Földre hozhassa Metatront. Abban bíznak, hogy Metatron elárulja nekik, hogyan lehet eltávolítani Káin bélyegét Dean karjáról. Az angyal cserébe azt kéri a Winchester fivérektől, hogy segítsenek neki megtalálni Claire-t, aki kerüli őt, mióta Dean megölte az egyetlen barátját. Dean hajlandó lenne találkozni a lánnyal, nem sejtve, hogy Claire csapdát állít neki.

Deanék régi barátja, Charlie visszatér Óz városából. Pontosabban, a sötétebbik énje, aki bosszút akar állni azon az éberen, aki a szülei halálát okozó autóbalesetért volt felelős. Ahhoz, hogy visszajuttassák Charlie-t Óz birodalmába, ahol a két énje egyesülhet, szükségük van valakire, aki meg tudja javítani Óz kulcsát.

A Winchester fivérek rejtélyes eltűnések után nyomoznak, amikor váratlanul Deannek is nyoma vész. Pontosabban, gyerek testben, és egy ház pincéjében tér magához. A nyomozás során Sam arra jut, hogy egy boszorkány varázslata állhat a háttérben. Arra azonban egyikük sem számít, hogy egy híres mese hőseivel találják szemben magukat.

Egy főiskola diákjai rejtélyes balesetekben veszítik életüket: Billyvel az önálló életre kelt autója végez, Julie-t a laptopja töltőkábele, Kyle-t a vezeték nélküli hangfalai ölik meg. A nyomozás szálai egy autóbalesetben meghalt tanár szelleméhez vezetik Samet és Deant.

Káin visszatér, és elkezdi egyesével lemészárolni a gyilkosokat, tolvajokat, bűnözőket. Célja, hogy annyi emberrel végezzen, amennyivel csak lehet, mert úgy gondolja, így teheti jóvá a bűnt, amit a világra szabadított. Deanre vár a feladat, hogy szembeszálljon, és megpróbáljon leszámolni vele.

Rick és Kit egy alakulatnál szolgált, ám egy balul sikerült mentőakció után mindketten furcsa állapotban tértek haza Irakból. Az állandó szomjúság miatt már az emberi vért is úgy itták, mint a vizet. Dean régi ellenlábasa, Cole Trenton egy bázison állomásozott Kittel, így jó barátok voltak. A Winchester fivérek legnagyobb bánatára, Cole úgy dönt, hogy segít a végére járni ennek az ügynek.

Különös halálestek történnek egy massachusettsi kisvárosban. Az elsőre öngyilkosságnak tűnő esetekben két hasonlóság van: mindhárom áldozatot a gyónás után érte a halál, és mindhárman megcsalták a feleségüket. Eközben a pokolban Rowena, Crowley anyja több száz év után végre bosszút állhat, amiért a boszorkánytanács száműzte őt.

Sam egy médium segítségét kéri, hogy felvehesse a kapcsolatot Bobbyval a mennyben. Szüksége van rá, hogy Castiellel együtt kiszabadítsák Metatront a börtönből, mert úgy hiszik, csak ő segíthet levenni a bélyeg átkát Deanről. Dean ráébreszti Crowleyt, hogy az anyja, Rowena csak kihasználja őt, ezért úgy dönt, hogy megszabadul a boszorkánytól, aki a fiát akarta felhasználni Dean ellen.

Charlie megtalálja az Elátkozottak könyvét, az ősi mágiák és varázslatok gyűjteményét, amiben Káin bélyegének ellenszerét is sejteni vélik. A lányt azonban egy titokzatos család tagjai üldözik, akik azt állítják, hogy a könyv az övék. Miután elvette Metatron erejét, aki így emberré vált, Castiel arra kényszeríti, hogy segítsen felkutatni az ő erejét.

A Rowenával kötött alku értelmében Samnek meg kell találnia Nadia kódexét, mert a boszorkány csak ennek segítségével tudja lefordítani az Elátkozottak könyvét. Sam biztos benne, hogy ebben van az ellenszer Káin bélyegére, ezért bármire hajlandó, hogy segítsen a bátyján. A Kódexet a Werther-ládában őrzik, azt azonban egy halálos átok védi, ami öngyilkosságba kerget mindenkit, aki a közelébe kerül.

Claire az anyja naplóját követve próbál Amelia nyomára bukkanni, de hamar kórházban találja magát, miután találkozott a kispályás Ronnie-val. Castiel ismét Sam és Dean segítségét kéri, mert úgy gondolja, ők könnyebben szót értenek a lánnyal, mint ő. A nyomok egy rossz útra tért őrangyalhoz vezetnek, aki azért tart fogva embereket, hogy az életerejükből táplálkozhasson.

Charlie halála után Dean megfogadja, hogy bosszút áll a Styne családon. Válogatás nélkül lemészárol mindenkit, aki az útjába kerül, ezért Castiel és Sam úgy érzik, mindent meg kell tenniük, hogy mielőbb lefordíthassák az Elátkozottak könyvét, ami Káin bélyegének ellenszerét is tartalmazza. Rowena azonban csak akkor hajlandó segíteni, ha Sam is betartja az egyezség rá eső részét, és megöli Crowleyt.

Az évad végén Dean-nek meg kellene ölnie az öccsét, de ehelyett magával a Halállal végez. Azonban komoly következményei lesznek Dean tettének, ugyanis aki megöli a Halált, át kell, hogy vegye annak a helyét, mint az Apokalipszis 4. lovasa. Dean lesz az új Halál? Rowena eltávolítja Dean-ről Káin Pecsétjét, ami benne tartotta a Sötétséget, egy olyan entitást, ami idősebb az univerzumnál és Istennél is. A hiedelem szerint halhatatlan és elpusztíthatatlan, erősebb Istennél és az összes arkangyalnál és csakis a Pecsétben lehet elzárni. Amint Rowena eltávolítja a Pecsétet, a Sötétség bekebelez mindent.