Dean doet zijn naam als demon eer aan in de eerste aflevering van het tiende seizoen. Hij maakt amok met Crowley terwijl Sam zijn dieptepunt bereikt, al zoekende naar zijn broer.

Dean wordt agressiever en Crowley vertelt dat het teken van Cain gevoed moet worden. Sam wordt gevangen genomen door Cole, die wraak wil nemen op Dean voor de moord op zijn vader.

Terwijl Sam probeert om Dean te redden van het teken van Kaïn, beseft Crowley dat de demonische streken van Dean problemen voor hem veroorzaken in de hel en roept hij hulp in … van Castiel.

Een recente reeks aanvallen van weerwolven wijst op een verrassende dader - Kate (gastspeler BRIT SHERIDAN), de weerwolf die Sam en Dean lieten leven.

In de 200e aflevering onderzoeken Sam en Dean de verdwijning van een docent en ontdekken tot hun verbazing dat de school een musical opvoert over hun leven.

Sam en Dean horen het verrassende bericht op Bobby’s mobiele telefoon dat Bobby’s naaste verwante is benoemd als begunstigde in een testament.

Sam en Dean komen een demon tegen die op de vlucht is voor Crowley en lopen Rowena tegen het lijf die volgelingen werft voor hekserij.

Sheriff Jody Mills keert terug en vraagt Sam en Dean een vleesloos lichaam te onderzoeken.

Castiel is herenigd met de dochter van zijn schip die Castiel om hulp vraagt om haar uit een tehuis te ontsnappen. Crowley komt voor zijn grootste uitdaging te staan.

Na de slachting op de ranch, verdubbelen Dean, Sam en Castiel hun pogingen om een medicijn te vinden voor het Teken van Kaïn, maar er is niks te vinden in de schuilplaats dat hen kan helpen. Ten einde raad bedenkt Castiel een plan dat Sam "het slechtste idee ooit" vindt. Ondertussen gaat Rowena verder met haar complot tegen Crowley en Castiel probeert zijn relatie met Claire goed te maken, die van plan is om wraak te nemen tegen Dean voor het doden van haar vriend.

Sam is het internet aan het afstruinen voor verdachte paranormale activiteiten en komt een video tegen van Charlie die een openbaar aanklager aftuigt. Dean denkt dat ze terug is uit Oz en in haar eentje aan het jagen is, ervan uitgaande dat de aanklager een demon was. Als ze Charlie vinden, zijn ze geschokt om te horen waar ze echt van terug is gekomen.

Dean verandert in zijn 14-jarige zelf wanneer Hans (van Hans en Grietje) slachtoffers ontvoert en hen in kinderen verandert om de boze heks te paaien.

Sam en Dean ontdekken een geest die wraak wil nemen op een groep studenten, maar ze kunnen niet ontdekken hoe hij het via verschillende elektrische apparaten doet.

Sam, Dean en Castiel proberen zo goed mogelijk om te gaan met de terugkeer van Cain, maar wanneer Crowley wil helpen, vertelt zijn moeder hem flink de waarheid.

Cole sluit zich aan bij de Winchesters wanneer een Khan-worm slachtoffers infecteert en hen in moordenaars verandert.

Wanneer Crowley Olivette, gevangen neemt, de leider van de Grand Coven, vraagt Rowena toestemming om weer vrijelijk magie te mogen beoefenen.

Wanneer Sam en Castiel een aanwijzing volgen over de Mark of Cain, komen Dean en Rowena tegenover elkaar te staan.

Charlie Bradbury laat Sam en Dean weten dat ze het Boek der Doden heeft gevonden dat misschien helpt om de Mark of Cain te verwijderen. Castiel en Metatron gaan op pad.

Sam gaat op pad om een magische doos te vinden die door de voormalige Man of Letters, Magnus, is gebouwd, in de hoop dat hij een middel kan vinden om Dean te genezen van de Mark of Cain.

Sam en Dean onderzoeken een bizarre moord en komen weer voor de Styne-familie te staan. Ondertussen moeten Charlie en Rowena samenwerken aan de Book of the Damned.

Als het om de Stynes gaat, besluit Dean om het heft in eigen handen te nemen, terwijl Sam probeert zijn beslissing te accepteren.

In de seizoensfinale neemt Dean een schokkende beslissing over de Mark of Cain, die ook voor Sam gevolgen heeft. Ondertussen hebben Crowley en Rowena een confrontatie.