Dean è molto soddisfatto della sua nuova vita come demone in compagnia di Crowley, nel frattempo Sam sta cercando di scoprire cosa è successo a suo fratello mentre Castiel affronta le conseguenze di aver rubato la Grazia che lo sta tenendo in vita.

Dean diventa sempre più aggressivo e Crowley spiega che il Marchio di Caino ha bisogno di essere "nutrito" con la violenza. Sam viene catturato da un uomo che incolpa Dean per la morte di suo padre e vuole vendetta. Hannah chiede aiuto a Metatron per salvare Castiel.

Sam sta cercando un modo per liberare Dean dal Marchio di Caino mentre Crowley chiede aiuto a una fonte inaspettata per mettere un freno al comportamento di Dean.

Dean insiste nell'occuparsi di un caso che pensa sarà semplice da risolvere: tre omicidi a opera di un licantropo. Tuttavia i fratelli scopriranno presto che la faccenda non è affatto semplice e che una loro vecchia conoscenza è coinvolta negli omicidi.

Sam e Dean indagano sulla scomparsa di un'insegnante in un liceo femminile e scoprono che le studentesse stanno mettendo in opera una rappresentazione teatrale basata sui romanzi di Chuck.

Dean scopre che Bobby è il beneficiario in un testamento. Trovandosi momentaneamente privi di mostri da sterminare, i Winchester si recano alla lettura del testamento e finiscono coinvolti in un omicidio a opera di una possibile coppia di spiriti.

Rowena ritorna e cerca di reclutare e istruire le sue nuove seguaci nell'arte della stregoneria, ma Sam e Dean mettono insieme un piano per fermarla. Hannah intanto è alle prese con il passato della persona umana che la ospita che torna a galla complicando le cose per lei e Castiel.

Jody Mills è impegnata, controvoglia, in un ritiro obbligatorio per sceriffi e si ritrova accoppiata con un collega fin troppo volenteroso di fare amicizia. A peggiorare notevolmente la situazione ci pensa un cadavere ritrovato con ben poca carne sulle ossa. Riconoscendo il tipo di situazione, Jody chiama Sam e Dean per avere una mano.

Castiel trova la figlia di Jimmy, Claire, in una casa famiglia e lei lo convince a farla scappare. Dopo essere scappata anche da lui, Castiel chiama i Winchester per avere una mano. Intanto Crowley si trova alle prese con la sua sfida più grande.

Sam e Castiel si rivolgono a Metatron per cercare un modo per curare Dean. Claire sta pianificando la sua vendetta contro Dean per quello che ha fatto. Rowena intanto continua a complottare contro Crowley.

I Winchester scoprono un video online di Charlie che sta torturando un procuratore distrettuale. Sam e Dean la cercano, convinti che ci sia qualcosa di sovrannaturale sotto, ma la realtà è molto più complessa e scioccante.

Dean si ritrova trasformato in ragazzino durante un'indagine e si scopre che tutte le vittime, lui compreso, sono state trasformate dalla strega di Hansel e Gretel. L'unica nota positiva è che essendo ritornato nel corpo di un quattordicenne, Dean non ha più il Marchio di Caino...

Sam e Dean sono alle prese con un fantasma che ha preso di mira un gruppo di studenti universitari e uccide le sue vittime usando congegni elettronici.

Caino è deciso a uccidere tutti i suoi discendenti e Sam, Dean e Castiel fanno il possibile per fermarlo. Dean chiede aiuto a Crowley, che decide di dare una mano ai Winchester piuttosto che aiutare Rowena a mettere in atto un piano per uccidere una strega della Congrega. Dopo aver intrappolato Caino, Dean scopre che non c'è rimedio per curarsi dal Marchio.

Nonostante Dean abbia ordinato a Sam di smettere di cercare una cura per il Marchio, Sam continua a fare ricerche. Dean sospetta che suo fratello gli stia nascondendo qualcosa ma preferisce concentrarsi sul caso su cui stanno lavorando, tuttavia durante le indagini s'imbatte in Cole, ancora determinato ad avere la sua vendetta.

I Winchester stanno indagando su una serie di suicidi che sembrano essere collegati tra loro dalla chiesa che le vittime frequentavano.

Sam e Castiel sono ormai disperati e decidono di liberare Metatron per sapere come salvare Dean dal Marchio. Rowena decide di uccidere Dean, ma ovviamente il Marchio lo protegge, così cerca di manipolare Crowley, ma dopo aver parlato con Dean, il Re degli Inferi capisce che è venuto il momento di tagliare i ponti con sua madre.

Charlie contatta Sam e Dean dopo che finalmente riesce a trovare il libro che può aiutare Dean con il Marchio di Caino. Castiel e Metatron intanto sono alla ricerca della Grazia di Castiel.

Castiel cerca di riallacciare i rapporti con Claire la figlia di Jimmy Novak, la cui madre è scomparsa da oltre un anno. Per ritrovarla, Castiel chiama i fratelli Winchester per risolvere il caso.

Durante le indagini su un bizzarro caso di omicidio si scopre che uno dei killer ha lo stesso tatuaggio della famiglia Styne. Castiel intanto fa da paciere tra Charlie e Rowena, che stanno lavorando per decifrare il libro.

Dean è fuori di se' per la morte di Charlie e decide di eliminare tutta la famiglia Stynes. Sam cerca di venire a patti con la sua decisione.

Dean prende una decisione sconvolgente che cambierà per sempre la sua vita e quella di suo fratello. Crowley affronta Rowena, che ormai potentissima, usa Castiel contro di lui.