Depuis sa métamorphose démoniaque, Dean parcourt le monde en compagnie de Crowley. Il s'amuse comme un petit fou en semant la zizanie et parfois la mort sur son passage. Sam, son frère, le regrette et le recherche désespérément. Il tente de comprendre ce qui lui est arrivé. Pendant ce temps, la grâce de Castiel s'affaiblit de jour en jour. C'est alors qu'Hannah lui demande de l'aide pour traquer Daniel et Adina, deux anges rebelles...

Dean, toujours plus agressif, échappe au contrôle de Crowley, qui s'en inquiète. Il dévoile à Dean que la marque de Caïn demande à être nourrie et lui propose d'exécuter un contrat pour contenir sa violence. De son côté, Sam réussit à échapper à Cole, son kidnappeur persuadé que Dean est le meurtrier de son père et désireux de se venger. Il traque Sam dans l'espoir que celui-ci le mène à son frère. Pendant ce temps, l'état de Castiel empire et Hannah se voit contrainte de demander de l'aide à Metatron...

Sam tente de sauver son frère en lui injectant du sang sanctifié, mais Dean rejette l'aide fraternelle. D'autant que ce traitement pourrait le tuer. Entretemps, Crowley découvre que ses récents exploits avec le frère Winchester sapent son autorité en enfer. Il recherche alors de l'aide auprès d'un allié aussi réticent qu'inattendu : Castiel. Ce dernier, dont l'état se dégrade encore, refuse toujours de prendre l'âme d'un autre ange pour restaurer sa grâce...

Le rituel du sang purifié semble avoir fonctionné et Dean ne souhaite qu'une chose : de l'action. Ça tombe bien, un article dans la presse les lance sur la piste de crimes qui ressemblent à des attaques de loup-garou. Très vite, tous deux mettent la main sur une surprenante suspecte : Kate, la louve que les frères Winchester ont laissé vivre. Mais un nouveau meurtre, commis alors que Kate est retenue par Sam et Dean, dément leur hypothèse...

Madame Chandler, professeur de théâtre, a disparu. Sam et Dean décident d'enquêter. Mais l'investigation leur réserve une drôle de surprise : la troupe de théâtre du lycée monte une oeuvre intitulée «Supernatural», une comédie musicale qui retrace la vie des frères Winchester. Elle s'appuie sur les livres de Carver Edlund. Il semblerait que Calliope, muse de la poésie épique, ait décidé de s'en mêler pour inspirer l'auteur en donnant vie aux créatures issues du récit...

Un étrange message sur la boîte vocale de Bobby laisse entendre qu'il est légataire d'une certaine madame Lacroix, une femme riche. Bien décidés à tirer quelques fonds de cette situation, les frères Winchester se rendent à la lecture du testament pour le représenter. A leur arrivée, les funérailles ont déjà eu lieu, mais la lecture du testament ne se fera que le lendemain. Ils se retrouvent ainsi au milieu d'une étrange famille, tous plus avides les uns que les autres de mettre la main sur le pactole...

Dean rencontre un démon qui s'appuie sur un réseau de femmes pour récupérer des âmes. Les Winchester remontent à la source du réseau, mais quelqu'un les a devancés et les démons sont éliminés. Tout indique que la sorcellerie soit la raison de cette éradication démoniaque. Sam et Dean découvrent que c'est l'oeuvre d'une sorcière nommée Rowena : elle recrute des femmes pour les former à la sorcellerie et ainsi créer son propre conseil. Pendant ce temps, Hannah est rattrapée par le passé de son hôte, et ceci n'arrange en rien les affaires de Castiel...

A Hibbings, dans le Minnesota, l'officier Jody Mills participe à un colloque de shérifs et se retrouve à travailler, le temps d'un week-end, avec Donna Hanscum, une jeune policière pour le moins enthousiaste. Alors que Mills pense toucher le fond, un cadavre est découvert, à moitié dévoré, dans le district. L'enquête s'oriente aussitôt vers la piste d'une attaque d'animal sauvage. Mais le shérif Jody Mills, forte de son expérience, ne partage pas ce point de vue et préfère appeler les frères Winchester...

Castiel décide de faire amende honorable auprès de James Novak, son hôte, en retrouvant sa fille, Claire, et en la faisant sortir du foyer dans lequel elle séjournait. Mais, à peine libérée, celle-ci lui fausse compagnie. Castiel appelle les Winchester à la rescousse pour la retrouver. Ceux-ci acceptent, même si Dean se sait toujours affecté par la Marque de Caïn. Pendant ce temps, en enfer, Crowley est confronté à son plus grand problème : que faire de sa mère ?

Charlie est revenue du pays d'Oz. Sam l'apprend avec stupeur via une vidéo sur le net, qui montre Charlie en train de torturer un homme. Les deux frères partent à sa rencontre, pensant qu'elle chasse de son côté. Ils réalisent que la si charmante Charlie s'est scindée en deux personnes, libérant les deux facettes de sa personnalité : la gentille et la méchante. Et la version obscure cherche à accomplir sa vengeance...

Dean est obsédé par la Marque de Caïn et cherche désespérément un moyen de la retirer. Pour le distraire, Sam lui propose un cas de disparition suspecte. Les premiers éléments d'enquête délivrent une étrange conclusion : les personnes ne disparaissent pas, elles sont ramenées à l'état d'adolescent par Hansel, du conte «Hansel & Gretel», qui les livre à la sorcière pour la rassasier. Dean se fait capturer et se retrouve avec son corps de 14 ans...

Les frères Winchester se lancent aux trousses d'un fantôme au dessein meurtrier : trois victimes sont déjà à déplorer. Le revenant commet ses méfaits en utilisant des appareils électroniques et attaque principalement des étudiants. Selon les premières avancées de l'enquête, internet et le wifi lui permettent d'accomplir les crimes les plus odieux...

Caïn est de retour. Castiel et les frères Winchester sont déterminés à mettre un terme à ses agissements meurtriers et, s'il le faut, à l'éliminer. Pour retrouver la trace, les enquêteurs ont besoin de la Première Lame, que détient Crowley. Ce dernier accepte d'aider Castiel et ses deux compères mais doit faire face à une attaque déclenchée par sa mère...

Dean souhaite mettre un terme à ses recherches sur la Marque Caïn, mais Sam refuse de renoncer à ses investigations. Dean préfère se concentrer sur un meurtre étrange, qui ne tarde pas à le conduire jusqu'à Cole. Ensemble, ils découvrent qu'un «ver de Kahn» infecte les hommes et les pousse à commettre des meurtres...

Sam et Dean enquêtent sur une surprenante série de suicides. Les victimes ont un point commun : elles fréquentaient toutes la même paroisse et venaient régulièrement s'y confesser. Les soupçons se portent bientôt sur le prêtre officiant. Crowley, lui, a capturé Olivette, la dirigeante du Grand Conseil, et l'amène jusqu'à Rowena...

Le souvenir des actes commis sous l'emprise de la marque de Caïn hante Dean. Seul Metatron semble en mesure de le débarrasser de cette malédiction. Sam et Castiel, quant à eux, font appel à Bobby, un allié au sein du Paradis, qui va aider à la libération de l'ange emprisonné. A qui va profiter cette évasion ? Pendant ce temps, Dean se retrouve face à Rowena...

Charlie revient d'Espagne avec, dans ses bagages, le Livre des damnés. Elle en informe Sam et Dean car cet ouvrage pourrait les aider à enlever la marque de Caïn. Les Winchester accourent à sa rescousse lorsqu'elle leur explique qu'une famille prétend en être le propriétaire légitime et ne reculera devant rien pour le récupérer. D'ailleurs, l'un deux, Jacob Styne, s'est déjà manifesté et a tiré sur Charlie. Castiel et Metatron, quant à eux, sont en route pour obtenir la grâce de Castiel...

Rowena explique à Sam qu'elle peut déchiffrer le Livre des damnés si celui-ci lui rapporte le codex d'une sorcière morte depuis longtemps. Ce codex est scellé dans une boîte magique créée par Magnus, l'ancien Homme de lettres. Mais Sam a sous-estimé la puissance du sceau protecteur et, en ouvrant la boîte tant convoitée, met sa vie ainsi que celle de Dean en danger...

Claire réapparaît : elle cherche sa mère, Amelia, disparue depuis des années. Castiel, qui se sent coupable d'avoir brisé la vie de cette famille, veut l'aider et fait appel aux frères Winchester. Il veut réunir la mère et la fille après tout ce temps. Leurs investigations les mènent sur la piste de Tamiel, un ange grégorien. Tout à coup, la fin heureuse que Castiel entrevoyait pour Claire ne semble plus si facile à réaliser...

Dean et Sam enquêtent sur un meurtre étrange et découvrent que le meurtrier porte un tatouage semblable à celui de la famille Styne. Eldon Styne attaque Dean, ce qui provoque une violente bagarre. Pendant ce temps, Castiel joue les arbitres lorsque Charlie et Rowena sont forcées de travailler ensemble sur le Livre des Damnés. Crowley découvre que sa mère a disparu et sent qu'elle prépare quelque chose, aussi se tourne-t-il vers un vieil ennemi afin d'obtenir de l'aide.

Tandis que Dean veut venger la mort de Charlie, il part à la poursuite de la famille Styne. Suivit par Castiel sans le savoir, Dean fait un massacre et fait ressortir les effets de la marque. De son coté Sam essaie de tuer Crowley en vain afin que Rowena traduise le livre des damnés.

Dean prend une décision surprenante concernant la marque de Cain, qui non seulement devrait changer sa vie, mais aussi celle de Sam. Pendant ce temps, Crowley et Rowena se font face et Castiel se retrouve au milieu du conflit.