La puissante Adelle DeWitt dirige la «Dollhouse», un laboratoire secret qui programme des hommes et des femmes, dont on a effacé la mémoire, à effectuer des missions très variées. Echo est l'une de ses «dolls», censée avoir tout oublié de sa vie réelle. Comme ses semblables, elle est amenée à jouer tour à tour le rôle d'une jeune fille éperduement amoureuse, avant d'endosser la personnalité d'une experte en négociations spécialisée dans les enlèvements. Mais peu à peu, Echo semble recouvrir la mémoire. Des bribes de souvenirs viennent la hanter et bouleverser ses convictions profondes. La jeune femme cherche à comprendre...

Richard, un jeune et séduisant client, sollicite les services d'Echo. Mais pour l'un comme pour l'autre, les apparences s'avèrent trompeuses...

Lors d'un concert, la chanteuse Rayna Russell est la cible de l'une de ses fans, qui tente de la tuer. L'artiste s'en sort in extremis, mais elle se sent menacée. Aussi Echo devient-elle l'une des choristes de Rayna, afin d'assurer sa sécurité. Dès lors, Sierra, qui apporte son aide à Echo, devient la première fan de Rayna. Cependant, l'enquête de l'agent Ballard prend une bien mauvaise tournure...

Chargée de réaliser un vol pour le moins audacieux, Echo endosse la personnalité de Taffy, une experte en cambriolages. Mais rien ne se passe comme prévu...

Le sénateur confie une mission périlleuse à la Dollhouse. Il faut en effet infiltrer une secte, à la suite d'un appel au secours anonyme. Pour y parvenir, il convient de trouver une personne de confiance. Echo semble parfaitement adaptée à la situation : elle endossera donc l'identité d'une aveugle. Grâce à une opération au laser, la jeune femme devient une véritable caméra humaine. Si sa cécité est bien réelle, Echo est, en revanche, équipée de plusieurs caméras cérébrales qui peuvent tout filmer à son insu. Malgré la perfection de ce nouveau camouflage, la mission d'infiltration s'avère délicate, et les risques sont énormes. Echo doit jouer serré...

Echo devient l'épouse parfaite d'un important entrepreneur de l'économie numérique. Cependant, l'identité de l'agresseur de Sierra est révélée. Dès lors, la vie de Mellie est menacée. Quant à l'enquête de l'agent Ballard, elle prend une curieuse tournure lorsqu'il se retrouve face à face avec Echo et en vient aux mains avec elle pour la première fois...

Quand Echo, Sierra et Victor se réveillent dans la Dollhouse avec la plupart de leurs personnalités et mémoires originales intact, écho dirige les instructions pour libérer les Actifs de leur captivité apparente et pour s’échapper de la Dollhouse pour toujours. En attendant, Ballard découvre que la Dollhouse est plus secrète qu'il ne le pense.

Quand un traitre est découvert à l’intérieur de la Dollhouse, Echo et Sierra sont programmées comme des chasseuses d’espion afin de découvrir le coupable.En attendant, Ballard reçoit des nouvelles étonnantes de Mellie, et Adelle renferme un secret

Quand l'amie riche d'Adelle est assassinée, elle imprime Echo avec la mémoire et la personnalité de la femme pour résoudre le cas. Ballard étudie de passé de Mellie, et Topher programme secrètement Sierra pour un engagement.

L'enquête de Ballard le mène au concepteur agoraphobe de la Dollhouse, et l'histoire de « La Belle au Bois Dormant » annonce le futur d'Echo, tout en lui permettant d'aider une jeune fille à avoir affaire avec son passé traumatisant. Adelle va au grenier à la recherche des réponses, pendant qu'Alpha se dévoile et met son jeu en mouvement.

Son obsession pour Echo s'avère être de plus en plus dangereuse pour Alpha. Ballard prend une décision qui pourrait changer le reste de sa vie. L'histoire d'une doll se termine alors que celle d'une autre est révélée.