Après s'être injecté de la promicine, Danny, le frère de Shawn, répand la mort sur son passage. Seattle est bientôt menacée de pandémie. Tom a survécu à la blessure mortelle infligée par Diana et oeuvre maintenant pour infiltrer les rangs des marqués et anéantir leur plan d'invasion. Il faut aussi arrêter Isabelle, envoyée pour tuer Jordan Collier. De son côté, Meghan, dernière autorité du NTAC, négocie avec Kyle, responsable de la Cité Promise, de sécuriser la ville qui échappe à tout contrôle... Les 4400 réussiront-ils à sauver le monde ?

Pendant que Diana et Meghan s'envolent vers le Canada pour obtenir du scénariste Curtis Peck un moyen d'éliminer les marqués, Tom occupe un rôle central dans la conspiration de ces créatures qui utilisent les humains comme enveloppe corporelle. Il doit neutraliser Maïa et contraindre Isabelle à supprimer Jordan Collier. C'est le début d'une lutte avérée entre marqués et 4400 pour contrôler la planète. Et Diana est prête à tout pour protéger sa fille menacée par Tom. Le face-à-face est inévitable...

Kyle kidnappe le scientifique Burkhoff et le retient dans la Cité Promise pour l'empêcher de finaliser le fameux test de fiabilité à la promicine. Aux ordres des marqués, Tom contraint Isabelle à retrouver ses pouvoirs afin de hâter l'éradication des 4400, de Jordan Collier et de ceux dotés de capacités surnaturelles. Pendant ce temps, le NTAC recherche le pirate informatique responsable de l'attaque perpétrée sur l'empire industriel de Drew Imroth, un autre marqué...

La directrice des services secrets intime l'ordre au NTAC de traquer Isabelle et Richard Tyler, qui rattrape le temps perdu avec sa fille et reçoit la visite de sa défunte femme. Pendant ce temps, Shawn invite Kevin à développer officiellement un test à la promicine ; une prévention qui fait de l'ombre aux projets de Jordan Collier. De son côté, Tom est victime d'hallucinations et découvre qu'il est un "marqué" oeuvrant pour le Futur. Un futur sans 4400...

Richard, le père d'Isabelle, réapparaît et enlève sa fille pour l'emmener loin de la Cité Promise et tout recommencer au début, lorsqu'elle était bébé... Pendant ce temps, sous l'effet d'une crise de schizophrénie, Tess retient les clients d'un restaurant, otages de ses caprices. Kevin, son petit-ami, demande à Shawn d'intervenir

Un matin, l'équipe du Megan Doyle et les disciples de Jordan Collier se réveillent coincés dans le bâtiment du NTAC par l'un des employés, PJ, qui a développé un don particulier après une injection de promicine. Pris au piège dans un environnement hostile et confiné, Tom, Diana, Marco, Maia, Shawn, Kyle, Isabelle et Jordan Collier doivent s'entraider pour survivre malgré les tensions et les animosités...

De retour à Seattle avec sa communauté, Jordan Collier annonce au monde entier l'avènement de la "cité promise" en annexant une partie de la ville et invite tous ceux qui ont des pouvoirs à rejoindre leur mouvement. Or, Maia est la proie de terribles cauchemars depuis le retour de Collier et prédit un affrontement direct avec les forces de l'ordre. En effet, l'armée ne tarde pas à réagir en déployant une nouvelle arme. Cette situation met à mal la campagne électorale de Shawn et du sénateur Lenhoff

Le NTAC s'intéresse à un 4400, Curtis Peck, scénariste et réalisateur de cinéma possédant le don de divination et dénonçant à qui veut l'entendre une conspiration d'ampleur mondiale tramée par "les marqués", représentant une véritable menace. Justement, un matin, Tom se réveille avec une marque derrière l'oreille... Après s'être entretenu avec Isabelle, Jordan Collier aimerait rallier Shawn à sa cause

En fuite avec Isabelle, Kyle rejoint la communauté de Jordan Collier, installée dans la bourgade d'Evanstone. Pendant que Collier prend connaissance du livre prédisant son avènement et le destin d'Isabelle, Tom s'introduit dans Evanstone pour retrouver son fils et découvre que les résidents sont tous positifs à la promicine. à Seattle, Diana s'inquiète des cauchemars prémonitoires de Maya au sujet du politicien Gabriel Hewitt ; poussant Shawn à prendre une décision importante avant de lui apporter son soutien publiquement...

Diana a retrouvé sa soeur April, mêlée à une histoire de meurtre en raison des facultés qu'elle a acquises après une injection de promicine. Avec les encouragements du sénateur Lenhoff, Shawn embrasse une carrière politique en se présentant aux prochaines élections municipales afin d'incarner la voie modérée se dressant entre les anti-4400 et Jordan Collier. Depuis, Kyle est furieux contre son cousin et vient en aide à Isabelle Tyler, la fugitive recherchée par les autorités...

Pendant qu'elle recherche sa soeur, Diana continue de travailler avec Tom au NTAC. Ensemble, ils enquêtent sur la mort d'une vieille dame ayant tenu un blog où elle vantait les vertus de la promicine. En effet, Audrey Parker avait développé la capacité de faire voyager son esprit en tous lieux. Maintenant décédée, elle tente d'aider Tom et Diana dans leur enquête. Malgré les avertissements du gouvernement, Shawn envisage de rouvrir la fondation de Jordan Collier pour exercer à nouveau son don de guérisseur...

De retour à Seattle et réintégrée au NTAC, Diana enquête avec Tom et l'agent Garritty sur la cause des phobies dont souffrent certains citoyens. Ils s'intéressent de près à un enfant autiste, Ryan. Pendant ce temps, les autorités testent la promicine sur Isabelle. Et Kyle suit Cassie qui lui révèle l'existence d'une prophétie sur Jordan Collier dans laquelle il tient un rôle important...

Après trois mois de chaos, Megan Doyle reprend la direction du NTAC et Tom fait équipe avec l'agent Garritty depuis le départ de Diana. Partout dans le monde, 4400 et non 4400 ont testé la promicine sans pouvoir en contrôler les effets. C'est ainsi que Graham, un lycéen de Seattle, devient le chef spirituel de tous ceux qui le côtoient et inquiète le NTAC autant que Jordan Collier, resté discret jusqu'à maintenant. Pendant ce temps, Shawn est en soins intensifs et Isabelle derrière les barreaux du NTAC, privée de ses pouvoirs. Kyle revient chez son père - seul depuis la disparition d'Alana, et rencontre une certaine Cassie