En pleine cour de justice Ryland s'explique sur le scandale de l'inhibiteur et plébiscite des mesures radicales pour contrôler les 4400. Celui-ci se fait violemment agresser. La méthode sonore rappelle le précédent incident au NTAC. Grâce à l'aide de Gary Navarro, Diana et Tom se lancent à la poursuite de TJ Kim et se heurtent aux frappes radicales du groupe Nova, tous des 4400. Au centre, Shawn et Richard découvrent un matin qu'Isabelle n'est plus un bébé mais une jeune femme...

Le groupe Nova annonce le début d'une nouvelle ère sous forme d'ultimatum aux autorités. Le NTAC s'attend à un acte terroriste de grande ampleur. Pendant ce temps, Gary Navarro est arrêté pour la tentative d'assassinat de Ryland et remis aux mains de la NSA. Tom et Diana, dépossédés de ce témoin, s'inquiètent maintenant pour les 4400 dont les pouvoirs sont décuplés depuis l'arrêt de l'inhibiteur. De retour au centre, Matthew contraint Isabelle à prendre son destin en main alors que sa mère est condamnée à mourir. Se sentant responsable de cette situation, elle tente de mettre fin à ses jours. Enfin, Shawn rompt ses engagements auprès du groupe Nova...

Tom est recherché pour le meurtre d'une 4400, militante du groupe Nova. Mais rapidement, ce dernier découvre qu'un autre activiste usurpe son identité, Boyd Gelder, un 4400 caméléon. Pendant ce temps Alana se rapproche du Centre. Diana surveille l'état du docteur Burkhoff, cobaye de ses propres expériences pour tester un sérum similaire à l'inhibiteur et qu'il fabrique en secret. Tandis qu'Isabelle cherche à rattraper le temps perdu et s'en remet à Shawn pour parfaire son apprentissage.

Maia est enlevée par une femme prétendant être sa soeur. Le NTAC fait ensuite le lien avec d'autres kidnappings d'enfants. Les ravisseurs, envoyés du futur, prétendent qu'elle est la clé de la catastrophe annoncée... Shawn est maintenant la cible du groupe Nova et pour éviter d'autres incidents, Matthew entend réduire son pouvoir. Ainsi, Richard fait maintenant partie de la direction du Centre où Alana a décidé d'enseigner son don. Pendant ce temps, les pouvoirs d'Isabelle augmentent de jours en jours...

Maïa et les autres enfants disparus ont été renvoyés dans le passé et les mémoires de leurs proches ont été effacées. Diana n'a donc plus aucun souvenir de sa fille adoptive, jusqu'à ce que Tom rencontre la fillette dans un des mondes parallèles créés par Alana. A son tour, Diana voyage dans une réalité alternative pour retrouver Maïa, et décide d'y rester au péril de sa vie. Tom prend alors une mesure radicale pour contacter les gens du futur et les convaincre de rendreles enfants...

Le NTAC traque Gary et soupçonne Alana de collaboration avec le groupe Nova, qui a pourtant été démantelé. Haspen Corporation, dirigé par Denis Ryland, se charge justement d'étudier le groupuscule, en étroite collaboration avec le gouvernement. Tom subit alors les pressions de Ryland, qui détient Alana et la libèrera en échange de Gary. Furieux, ce dernier se méfie notamment d'Isabelle, qui se prête aux examens approfondis d'Haspen Corp...

Les STUPS réclament le NTAC lorsqu'ils découvrent une nouvelle drogue hallucinogène dérivée de la Promicine, le blink. Tom et Diana en sont rapidement victimes et recherchent le coupable tout en étant sujets aux visions de personnes décédées. Tom vit avec le fantôme de son père et Diana avec celui de son ex-fiancé. Pendant ce temps, au Centre, Isabelle soucieuse à l'idée de perdre Shawn, le contraint au mariage en invoquant les funestes prédictions du futur...

Le Dr Burkoff est interrogé par les agents d'Haspel Corp sur ses expériences, avant d'être froidement abattu. Ayant développé des capacités régénératrices grâce à la Promicine, Kevin Burkoff parvient à s'enfuir avant de disparaître. Inquiets par cette disparition, Diana et Tom contactent Tess, une 4400 ayant connu le docteur à l'hôpital psychiatrique, mais cette dernière affirme ne pas l'avoir revu depuis longtemps... Par ailleurs, la santé de Diana se dégrade et les cauchemars de Maïa semblent confirmer qu'il se passe quelque chose d'anormal...

Tom et Diana sont dépêchés sur des meurtres en série. Une affaire sordide qui s'avère liée à Haspel Corp, à Denis Ryland et à l'utilisation clandestine de la promicine. Le but étant de créer une unité d'élite dotée de pouvoirs identiques à ceux des 4400. Pendant ce temps, le mariage d'Isabelle et Shawn réunit les convives qui viennent présenter leurs cadeaux. Shawn se voit offrir un cigare particulier, lui permettant d'avoir des visions du futur...

Le retour miraculeux de Jordan Collier a interrompu le mariage de Shaw et Isabelle, devenue indésirable au Centre. L'événement bouleverse également l'existence de Kyle et de Tom, qui oeuvre pour innocenter son fils et le sortir de prison. Pendant ce temps, Diana reçoit la visite de sa soeur, venue lui présenter son petit-ami photographe, Ben. Immédiatement, Maya prédit que Ben et Diana se marieront...

Les membres du groupe Nova retenus par le NTAC s'échappent avec la complicité de Jordan Collier, qui a repris sa place de directeur du Centre et martèle dans tous les médias : " La guerre du futur sera menée dans le passé ". Shaw et Richard découvrent qu'Isabelle a rejoint Haspel Corp et que Denis Ryland lève une armée de soldats aussi puissants que les 4400. Enfin, Maïa dévoile la vérité à April au sujet de la relation entre Diana et Ben.

Tom et Diana continuent d'enquêter sur le plan de Jordan Collier pour sauver l'humanité. Ce dernier a l'intention de distribuer la promicine au tout venant tandis que Denis Ryland envoie Isabelle pour l'en empêcher. La bataille vient de commencer...