Die Rückkehrer aus der Zukunft stehen vor neuen Herausforderungen: Richard und Lily beobachten geschockt, wie ihr Kind Isabelle plötzlich um zwanzig Jahre altert und erwachsen wird. Und auch Lily macht einen dramatischen Alterungsprozess durch. Tom und Diana entdecken unterdessen eine radikale Organisation unter den Rückkehrern. Offenbar hat die so genannte Nova-Gruppe Verbindungen zu Shawn und dem 4400-Zentrum.

Lily verabschiedet sich von ihrer Tochter Isabelle mit einem Geschenk und bereitet sich auf ihren bevorstehenden Tod vor. Mit ihrem Mann Richard fährt sie zu ihrer alten Blockhütte, um dort die letzten schönen Augenblicke zu erleben

Eine Frau nimmt Kontakt zu Diana und Maia auf und behauptet, Maias lang vermisste Schwester Sarah zu sein, die nach Maias Entführung geboren wurde. Doch in Wirklichkeit ist die vermeintliche Sarah eine Agentin aus der Zukunft, die Maia und andere ausgewählte Kinder der 4400 in die Vergangenheit entführen soll. Unterdessen muss Shawn lernen, dass ein Fehler in seiner Vergangenheit tödliche Konsequenzen haben könnte.

Maia und weitere Kinder der 4400 sind aus der Zukunft in die Vergangenheit entführt worden. Obwohl ihr Gedächtnis gelöscht wurde, beginnen Tom und Diana sich an sie zu erinnern. Es gelingt ihnen, sie in der Vergangenheit zu lokalisieren. Tom entwickelt einen riskanten Plan, um sie zurückzuholen. Dafür muss er einen hohen Preis zahlen. Währendessen wird Isabelles und Shawns Verhältnis bekannt.

Shawn leidet unter der Geisteskrankheit, mit der ihn Daniel Armand infiziert hat. Tom und Diana müssen ihn hilflos die Psychiatrie bringen. Isabell versucht ihn mit allen Mitteln zu retten und sinnt nach Rache an der Nova-Gruppe. Unterdessen findet Alana den Mann, der für den Tod ihres Mannes und ihres Sohnes vor neun Jahren verantwortlich war.

Tom und Diana suchen nach weiteren Nova-Gruppen-Terroristen. Als Dennis Ryland Gary Navarro in Toms Haus entdeckt, müssen Tom und Diana plötzlich Alana und Gary zur Flucht verhelfen. Unterdessen bekommt Shawn Besuch von seiner Ex-Flamme Nikki.

Nach dem Kontakt mit einer von einer 4400 produzierten Substanz bekommen Tom und Diana Halluzinationen von Personen aus ihrer Vergangenheit. Tom hat Visionen seines verstorbenen Vaters, mit dem er kein gutes Verhältnis hatte, während Dianas Visionen ihres Ex-Verlobten ihre Beziehung zu Marco beendet. Isabelle beschließt, Shawn zu heiraten und duldet keinen Widerspruch.

Ein durch seine Experimente entstellter Kevin Burghoff ist auf der Flucht vor finsteren Gestalten. Tom und Diana versuchen ihn zu finden und bitten Tess Doerner um Hilfe. Richard versucht, seine telekinetischen Kräfte besser zu kontrollieren. Shawn rettet einem Rockstar das Leben, der ihn dafür befreundet. Diana fühlt sich etwas krank, aber es ist keine Erkältung, die sie plagt.

Tom und Diana untersuchen eine Mordserie, bei der die Opfer unnatürlich entstellt sind. Wie sich herausstellt, war der Täter Proband bei einem streng geheimen Militärexperiment. Die Opfer haben alle eine bestimmte Mutation im 11. Chromosom. In der Zwischenzeit nähert sich die Hochzeit von Shawn und Isabelle. Shawn bekommt dabei beunruhigende Zukunftsvisionen.

Jordan Collier ist zurück, aber noch etwas verwirrt. Er platzt kurz in Shawns und Isabelles Hochzeit, verschwindet aber gleich wieder. Tom macht sich sofort auf die Suche nach ihm, da er der einzige ist, der seinen Sohn wieder aus dem Gefängnis holen kann. Maia erklärt Diana in der Zwischenzeit, dass sie den neuen Freund ihrer Schwester heiraten wird.

Jordan Collier zeigt sich nach seiner Auferstehung wieder öffentlich und erklärt allen, dass er genau wisse, was zu tun sei. Er befreit die Mitglieder der Nova-Gruppe und ruft einen der 4400 herbei, mit dessen Hilfe er Kevin Burghoff und Tess Doerner aufspüren kann. Mit ihnen will er das Promizin von Dennis Ryland stehlen, was Shawn in schwere innere Konflikte stürzt. Kyle findet währenddessen heraus, was er in Zukunft machen will.

Jordan Collier plant, das Promizin an alle zu verteilen, die es haben wollen, obwohl bei allen, die es nehmen, von einer 50%en Sterberate auszugehen ist. Dennis Ryland versucht indessen mit Isabelles Hilfe, das Promizin zurückzuholen. Als Collier versucht, Isabelle in die Luft zu sprengen, wird wird sie extrem sauer.