Plus d'un an s'est écoulé depuis le retour des 4400. Tom a repris son travail au NTAC mais a été assigné à une tache purement bureautique. Diana, qui a adopté Maia, réussit finalement à le faire réintégrer à son ancien poste. Ils font de nouveau équipe pour enquêter sur les événements entourant les 4400. De leur côté, Richard et Lily se sont réfugiés dans la montagne pour protéger leur bébé. Enfin Jordan ouvre un nouveau Centre destiné aux personnes ne faisant pas partie des 4400 et qui veulent les comprendre. Il est aidé par Shawn qui accepte de soigner les riches bienfaiteurs du Centre...

Tom et Diana enquêtent sur un cas d'hystérie collective dans un hôpital psychiatrique. Patients et membres du personnel semblent déterminés - sans savoir pourquoi - à réaliser une oeuvre dessinée par Tess, l'une des patientes 4400. La jeune femme pense que son projet lui permettra d'entrer en contact avec ceux du futur... Maia, qui n'a plus de visions depuis quatre mois, tente de mener une vie normale et se fait une amie... Craignant d'être retrouvés par Collier ou le NTAC, Richard et Lily prennent la fuite avec Isabelle...

Gary Navarro, un jeune joueur de Baseball revenu après 30 ans d'absence se rend compte qu'il a la faculté de lire dans les pensées. Mais ce pouvoir risque bien de le rendre fou. Il demande alors l'aide du NTAC. Cependant le gouvernement semble plus intéressé d'utiliser ses dons télépathiques pour découvrir ce que cache Jordan Collier que d'aider Gary à contrôler son pouvoir. Tandis que Tom se rend compte qu'il a du mal à gérer son rôle de père, Diana voit débarquer chez elle sa jeune soeur April. Enfin, Richard et Lily découvrent les étranges capacités d'Isabelle lorsqu'ils vont se retrouver confrontés à un sérieux danger...

Trent Appelbaum, un des 4400, doit faire face à des dettes qui l'empêchent de pouvoir payer les études de sa fille. Lorsqu'il se rend compte que sa salive contient une protéine qui accélère la perte de poids, il décide de vendre au plus offrant ses capacités. Malheureusement, l'utilisation de cette protéine se révèle mortelle pour les personnes l'ayant testée, et le NTAC doit rapidement trouver un remède. Au Centre des 4400, Chloe, une célèbre pop star, rejoint Jordan Collier qui espère l'utiliser pour s'infiltrer dans le monde du showbiz. Mais sa liaison avec Chloe ne va pas être sans conséquences. Et tandis que Richard et Lily se réfugient chez un ami 4400, Kyle se rend compte lors d'une soirée étudiante qu'il a d'étranges absences de mémoire...

Tom et Diana se rendent à Fairview où une des 4400, professeur d'art, est soupçonnée d'avoir "abusé" de ses élèves. Après les avoir regardés intensément, certains d'entre eux ont développé un don artistique insoupçonné. Pendant ce temps, Kyle retrouve le frère de Shawn et lui avoue qu'il a des pertes de mémoire. De son côté, Shawn décide de venir en aide à des sans-abris et se prend d'affection pour l'une d'entre eux. Lorsque Richard est arrêté par la police, il est approché par Jordan qui lui propose un marché...

Lorsque Maia a une prémonition sur la mort prochaine de Jordan Collier, Diana et Tom se rendent au Centre pour prévenir la future victime. Mais celui-ci refuse de les croire et décide de maintenir la réunion de tous les 4400. De leur côté, Richard et Lily ont accepté d'intégrer le Centre après qu'Isabelle ait "blanchi" Jordan. Et tandis que Kyle a de plus en plus de violentes pertes de mémoires, Shawn voit réapparaître Liv qui vient lui demander de l'aide...

Tom se réveille un matin et se rend compte que tout autour de lui a changé : Kyle a été reçu à une école de médecine et n'a jamais sombré dans le coma, il apprend par Diana qu'il a été torturé lors d'une mission d'infiltration pour le NTAC, il est marié depuis 2 ans à Alana, Jordan Collier est toujours vivant et les 4400 n'ont jamais existé. Tentant désespérément de savoir ce qu'il se passe, il découvre une étrange porte qu'il est seul à voir dans l'ancien Centre des 4400 devenu le musée Collier...

Après la mort de Jordan Collier, Shawn se retrouve submergé par ses responsabilités. Pour l'aider, Matthew Ross, un collaborateur de Jordan venant de Washington, arrive au Centre. De leur côté, Tom et Diana doivent retrouver une 4400 qui a décimé une ville entière en répandant un virus mortel. Et tandis que April se sert des dons de Maia pour gagner de l'argent, Tom et Alana révèlent à Kyle les 8 années de bonheur qu'ils ont passé dans une autre réalité...

Tom et Diana sont chargés de la protection d'un 4400 qui a la capacité de guérir in utero les bébés présentant des malformations génétiques. Ce dernier est un ancien Hutu exilé qui a participé au génocide du Rwanda, et les familles des victimes réclament justice. Tandis que Matthew tente de récupérer ce nouveau guérisseur pour le Centre, Shawn a décidé de se réconcilier avec sa famille. Enfin Kyle commence à avoir des souvenirs de ses absences. Se souvenant avoir tiré sur Jordan Collier, il est en état de choc...

La NTAC apprend qu'un témoin sait qui a vendu l'arme du crime dont a été victime Jordan Collier. La piste pourrait bien les mener jusqu'au tueur. Entre-temps, Tom découvre que son fils a pris la fuite. Ignorant que le jeune homme avait des problèmes, il mène sa propre enquête pour le retrouver et comprendre ce qui se passe. Son neveu, Danny, lui avoue que Kyle souffrait de perte de conscience, et qu'il n'en a pas parlé à son père car il ne voulait pas se retrouver en quarantaine. Danny lui précise aussi que Kyle pense avoir fait quelque chose de terrible durant l'une de ses absences...

Kyle culpabilise du fait qu'un innocent ait été arrêté à sa place pour le meurtre de Jordan Collier. Tom l'encourage à se concentrer sur ses études et le laisser se charger du reste... Diana conduit Maia au cabinet médical du NTAC. La jeune fille souffre d'une forte fièvre et a une éruption cutanée inquiétante sur le bras... Washington envoie un commando armé au NTAC pour intervenir en cas de besoin...

Alors qu'ils traquent les 4400 en fuite, Tom et Diana cherchent une solution pour venir à bout de cette histoire. Ils savent désormais que les médecins de la NTAC ont inoculé une substance synthétique, inhibiteur de promicine, aux 4400 lors des réguliers contrôles médicaux. La hiérarchie est-elle impliquée ? Jusqu'où ? Le temps est compté, et des 4400 commencent à mourir... Richard est inquiet : Lily est partie avec Isabelle loin de toute cette agitation. Mais l'enfant ne l'entend pas de cette oreille...