Det har gått ett år sedan de 4400 återvände. Allmänheten är delad i två läger - de som välkomnar dem och de som fruktar dem.

Tom återvänder som Dianas arbetspartner efter att ha varit förpassad till skrivbordsarbete under ett år. Richard, Lily och deras dotter Isabelle fortsätter att gömma sig för Jordan Collier. Jordan är i färd med att öppna ett center för de 4400.

Garry Navarro nya förmåga gör att han hör allas tankar vilket håller på att driva honom till vansinne. Kyle börjar få tillbaka sitt gamla liv genom ett nytt förhållande.

Trent Appelbaum var försvunnen i 16 år och har nu utvecklat en förmåga att snabba på viktminskning vilket väcker vinstdrivna företags intressen. Richard, Lily och Isabelle får hjälp av en annan av de 4400. En popstjärna går med i Colliers rörelse.

En lärare återvänder efter att ha varit försvunnen i 30 år. Hennes nya övernaturliga förmåga gör det möjligt för henne att få kreativiteten att blomstra hos hennes talangfulla studenter. Richard och Lily konfronteras av polisen.

Maia får en framtidsversion som tyder på att Jordan Colliers framtid är oviss. Kyle upplever obehagliga blackouts som påverkar Toms privatliv. Diana blir ombedd att lämna över Maias dagboksanteckningar till NTAC.

Tom och Diana jagar en man in på ett museum och under jakten hittar Tom ett mystiskt laboratorium som bara han kan se. Senare på kontoret är det som att Tom vaknar upp i en parallell verklighet där all information om de 4400 är borta.

Tom och Diana utreder om 4400 ligger bakom en sjukdom som har utplånat en hel stads befolkning. En lobbyist från Washington D.C börjar på 4400-centret för att ge rörelsen lite politisk tyngd.

Tom och Diana utreder en medlem som ursprungligen kommer från Rwanda. Mannen har den speciella förmågan att kunna reparera kromosomer hos ofödda. Kyle är förtvivlad när han plötsligt minns vad han gjorde under en blackout.

En okänd medlem ur 4400 ställer till problem på NTAC vilket leder till att de manliga agenterna hänger sig åt sina primära instinkter. Lily misstänker att 4400-centret har tveksamma motiv vad gäller Isabelle.

Över hela världen blir medlemmar ur de 4400 allvarligt sjuka av samma åkomma som har drabbat Maia. Myndigheterna under ledning av Dennis Hyland vill sätta dem i karantän. Tom och Diana leds rakt in i ondskefull konspiration.

Tom och Diana upptäcker att NTAC ligger bakom sjukdomen som drabbat de 4400 och blir indragna i en statlig konspiration för att dölja sanningen. För att hitta ett botemedel och komma till botten med lögnerna tvingas de kämpa mot sina egna chefer.