Peter y Lois se van de segunda luna de miel, pero cuando Peter estrella el coche y gasta el dinero en la reparación del mismo, al no tener dinero para pagarse un hotel, se hace pasar por Mel Gibson para hospedarse en un lujoso hotel y hospedarse en la suite del actor. Allí encuentran una nueva secuela de La Pasión de Cristo, Peter decide destruirla y Lois le acompaña pero se verán perseguidos por dos curas con la intención de recuperarla.

Brian se ofrece como sustituto para dar clases de inglés pero acaba siendo trasladado a un aula de jóvenes conflictivos. Al mismo tiempo, llega la sustituta de Brian, una profesora muy sexy por la que Chris se siente atraído. Cuando se percata de ello, la profesora decide utilizarlo para asesinar a su marido.

Peter se deprime tras ver como sus amigos han hecho labores por las que son reconocidos, para remediarlo, Peter decide hacer "algo" por lo que ser recordado. En uno de sus intentos por batir un record (ingesta de monedas) pierde la vista.

Lois lleva a Meg a que le hagan un cambio de imagen radical que le haga ganar confianza en si misma después de que ésta sufra por enésima vez, el rechazo por parte de un chico. Por otra parte, Peter decide crear un grupo de rock, en una actuación, un productor descubre la belleza y voz de Meg, esto hace que la familia al completo se forme en banda y acaben en el Saturday Night Live.

Loretta tiene un affaire con Quagmire en secreto hasta que son descubiertos por Peter y Brian. Cuando Loretta abandona a Cleveland por su falta de pasión, Peter decide enseñarle a expresar sus emociones. Su plan funciona, pero mejor de lo que debiese.

Peter empieza a creerse un genio tras ganar una partida de trivial, harto, Brian le reta a que lo muestre; pero cuando llegan los resultados del test de CI, revelan que Peter es Retrasado mental. Peter descubre que su discapacidad tiene ventajas y empieza a abusar de la situación hasta que en una de sus locuras hiere de gravedad a Lois. Después del desafortunado accidente, un agente de servicios sociales pretende quitarle los hijos.

Brian aparece en el reality de ABC, The Bachelorette, aunque no le gusten esos programas sino para disfrutar de unas vacaciones pero más tarde acaba enamorándose de la mujer por la que los demás aspirantes luchan y empieza a verla algo más que una actriz. Por otra parte, Chris se hace amigo de un grano que le obliga a hacer travesuras.

Peter le ofrece al padre de Neil, Mort Goldman su hija para saldar una gran deuda que había adquirido en su farmacia. Meg se muestra totalmente en contra de la idea hasta que descubre que Neil está saliendo con otra chica empezando a entrarle celos. Por otra parte, Stewie se enamora de su bella canguro, cuando descubre que tiene novio decide deshacerse de él.

Lois se vuelve cleptómana y es enviada a la cárcel por robar compulsivamente en tiendas dejando a Peter y su familia con la casa hecha un desastre, Peter decide sacarla de la cárcel. Ya como fugitivos de la ley, se trasladan al barrio asiático ocultándose entre las gentes del lugar.

Lois recuerda cuando en su adolescencia tuvo la oportunidad de hacer realidad su sueño, ser modelo, deseo que su padre impidió hacer. Lois decide pasar de él y hacer realidad aquel sueño con el apoyo de Peter hasta que empieza a desmadrarse una vez consigue un contrato. Por otro lado, Brian trabaja para Stewie en venta piramidal para poder pagar un tratamiento medico.

Brian se enamora de la profesora afroamericana de Meg, solo para complacerla decide pedir en el consejo escolar que cambien el nombre del centro por el de Martin Luther King. Peter empieza a sentir celos de la atención que está recibiendo la mujer y decide traer a James Woods para sabotearle. Enseguida, Peter y Woods se hacen amigos dejando a Brian de lado.

Peter, Quagmire, Cleveland y Joe, tras naufragan durante una tormenta en alta mar teniendo que sobrevivir en una isla desierta. Tras aceptar el hecho de que su marido ha muerto, Lois se casa con Brian. Meses después, Peter y sus amigos son rescatados por un crucero, Lois al verlo se alegra de verlo vivo pero se ve en un difícil dilema, volver con Peter o quedarse con Brian por su compromiso.

Chris huye de casa después de sufrir novatadas en su primer día de instituto y se une a los Cuerpos de Paz, allí es dejado en Sudamérica. Por otra parte, Peter consigue un trabajo en la cervecería Pawtucket Patriot pero pronto se da cuenta de que su nuevo trabajo no es todo lo divertido que él creía.

Un "fallo de cremallera" en directo en la gala de los Emmy obliga a la FCC a censurar todos los contenidos televisivos "indecentes". Indignados, Peter y Brian deciden crear su propia cadena de televisión con la programación llena de contenidos obscenos. Cuando la FCC cierra el canal, toman medidas drásticas censurando la vida real.

Tras ser despedido del The New Yorker por no terminar la universidad, Brian decide volver a acabar y completar la asignatura que le queda. Aunque debe vencer las tentaciones de engañar en los exámenes. Por otra parte, Peter, Quagmire, Cleveland y Joe forman el nuevo Equipo A tras ganar un concurso de disfraces.

Lois cree que el comportamiento matricida de Stewie se debe a que está falto de atención paterna así que obliga a Peter a pasar más tiempo con Stewie, pronto Peter descubre que a Stewie le hace gracia que su madre sufra daños. Por otra parte, Chris realiza trabajos a Herbert después de que éste rompiera su ventana, lo cual le hace tener compañía al anciano.

Lois descubre que tiene un hermano del quien no sabia nada, cuando lo visita en un centro psiquiátrico, éste le revela que tuvo una experiencia traumática con Jackie Gleason, a raíz de ello, ha desarrollado un profundo odio hacia las personas obesas. Mientras, Peter decide crear una asociación para personas con sobrepeso después de que el médico le dijera que está gordo.

El padre de Peter, Francis intenta imponer sus creencias religiosas a la familia mientras está de visita. Cuando Peter y Francis llevan a Stewie a bautizarlo y es bañado con agua bendita contaminada, éste acaba hospitalizado con las defensas bajas teniendo que vivir en una burbuja de plástico. Lois convence a Peter de que siga sus propias creencias, acto seguido, Peter crea una religión nueva basada en la imagen del Fonz de Happy Days.

Brian entra en depresión tras tener una experiencia cercana a la muerte, pero encuentra un motivo para vivir cuando actúa junto a Frank Sinatra Jr. hasta que en los conciertos empieza a abusar del alcohol. Por otro lado, Meg finge hacerse lesbiana para entablar amistades con un grupo de lesbianas adolescentes.

Peter ficha por los Patriots después de que Tom Brady le ofrezca un puesto en el equipo tras impresionarse al ver como Peter placa a todos los asistentes en una reunión de viejos alumnos. Por otro lado, Stewie se hace corredor de apuestas deportivas, cuando Brian apuesta dinero y al perder se niega a pagar, Stewie toma medidas drásticas.

Quagmire se enamora de una asistenta del hogar que Peter había ganado en un concurso televisivo y se casa con ella. Pronto Quagmire se da cuenta del error que ha cometido e intenta librarse de su matrimonio como sea. Por otro lado, Stewie empieza a sufrir síndrome de abstinencia cuando Lois deja de darle el pecho.

Después del susto a un posible embarazo, Peter, se somete a una vasectomía, tras la operación, pierde completamente el interés por el sexo. Lois, frustrada, calma su apetito sexual comiendo hasta tal punto de volverse obesa, más tarde las cosas vuelven a animarse entre los dos. Por otra parte, Stewie se re-encuentra con su hermanastro Bertram (Emission Impossible) en el recreo donde organizan una batalla por el control de la zona.

Peter queda decepcionado después de leer una novela erótica y decide escribir su propia colección de novelas, pero cuando un pleito relaciona al padre de Lois con las series literarias, Carter se queda arruinado. Lamentablemente, Carter se ve incapaz de adaptarse a la vida de clase media, Peter y Carter sellan sus diferencias para buscar la manera de hacerse ricos.

El alcalde West intenta prohibir los matrimonios homosexuales para desviar la atención publica de una estatua de oro de la rana de los Smacks pagada con el dinero del contribuyente, Brian le promete a su primo Jasper, luchar por su derecho a casarse. Mientras, Lois empieza una lucha interna consigo misma acerca de los matrimonios gay y Chris se vuelve conservador para filtrear con una chica.

En una parodia de Poltergeist, Peter decide construir un gran Home cinema en su jardín tras ver el nuevo cinema de Joe, en el jardín desentierra el cráneo de un indio. A causa de esto, los Griffin empiezan a sufrir fenómenos poltergeist en su casa y un espíritu se lleva a Stewie a una otra dimensión.

Unos ladrones entran a robar, tras enterarse, la familia al completo se pone a salvo en una habitación del pánico. Atrapados y sin salida, Peter decide pasar el tiempo contando a su familia la historia de la familia Griffin, narrando al detalle los sucesos que describían a sus ancestros.

Stewie intenta acabar con un rival suyo, pero su plan al fallar hace que tenga un accidente que le lleva a tener una experiencia cercana a la muerte, allí ve el infierno con sus propios ojos. Al volver en si, Stewie decide cambiar su comportamiento y ser bueno. Por otra parte, Peter consigue un puesto en las noticias del canal 5.

Stewie ve en la televisión a un hombre que se le parece a él, convencido de que pueda ser su verdadero padre, Stewie se lleva a Brian con él para recorrer el país con Quagmire y saber la verdad, cuando llegan a San Francisco y se re-encuentra con aquel hombre, le revela que es su "yo" del futuro. Por otra parte, Peter y Lois intentan enseñar a sus hijos a ligar para poder disfrutar de un rato de intimidad.

Al regresar su "yo" del futuro a su época, Stewie se une a él llevándole hasta sus 35 años, allí descubre que su vida será patética a raíz del accidente y su experiencia cercana a la muerte, Stewie decide viajar al pasado al momento antes del accidente para impedir que pase el accidente.