Peter decide di trascorrere una seconda luna di miele con Lois. Ma quando le cose cominciano a non andare per il verso giusto, Peter si ritrova a dover fingere di essere un attore e regista famoso (Mel Gibson) per aprofittare della sua suite in un hotel di lusso, dove i due inavvertitamente scoprono una copia di "La passione di Cristo 2: crocifiggi questo." Peter e Lois cercano di ditruggere la pellicola, ma finiscono inseguiti da due preti che faranno di tutto pur di salvare il film.

Quando l'insegnante di Chris vince alla lotteria e si licenzia, Brian si offre di sostituirla. Tutto sembra funzionare alla perfezione fino a quando Brian viene spostato a un'altra classe, dove deve insegnare a ragazzi dimenticati dalla società ad abbassare le proprie aspirazioni. Nel frattempo, Chris si innamora della nuova insegnante, la signorina Lockhart, che promette di stare con lui a patto che uccida suo marito. Ma quando Lois trova le istruzioni della docente nei pantaloni di Chris in lavanderia, lei e Stewie cominciano a investigare e a cercare di salvare Chris.

Peter diventa geloso dei successi degli amici—Mort fa una partita perfetta a bowling, Joe tira fuori Quagmire da false accuse, Quagmire salva accidentalmente la vita di una donna—quindi decide di superare un record del Guinness dei Primati, per avere qualcosa per cui verrà ricordato anche dopo la morte. Dopo essersi involontariamente reso ceco, Peter entra all'Ostrica Ubriaca nel bel mezzo di un incendio, e salva senza saperlo la vita di Horace, diventando un eroe locale.

Quando Meg chiede a un ragazzo a scuola di uscire con lei e lui lo rifiuta, Meg chiede aiuto alla famiglia. Nel tentativo di rallegrarla, Lois la porta con sé al centro commerciale, dove le viene rifatto il look. Nel frattempo, Peter fonda una band con gli amici, ma è il nuovo look di Meg ad attrarre i produttori discografici. I Griffin diventano così una band di successo, e viaggiano a New York per esibirsi al "Saturday Night Live".

Quando Peter sente delle urla provenire dalla casa di Loretta e Cleveland, cerca di aiutare, ma trova invece Loretta tutt'altro che in pericolo. Peter identifica l'altro uomo come Quagmire, e decide di dire a Cleveland del tradimento della moglie. Ma quando Loretta butta Cleveland fuori di casa, lui non sembfra accusare il colpo.

In una serata di giochi di società tra amici, Lois lascia vincere Peter a Trivial Pursuit, il che fa credere a Peter di essere un genio. Brian conosce la verità, e sfida Peter a provare la sua intelligenza facendo un test del QI. Quando però i risultati arrivano, si scopre che Peter è in realtà un ritardato.

Quando "The Bachelorette" arriva a Quahog, Brian viene scelto per essere uno dei concorrenti. Lui accetta per i martini e il cibo gratis, ma finisce per innamorarsi della star del reality, Brooke. Brian vincerà il cuore della star, ma quando si spengono le telecamere, la loro storia d'amore subirà una svolta inaspettata. Intanto, Chris deve fare i conti con un tenace caso di acne.

Quando Peter crea un conto alla farmacia di Mort Goldman, l'unico modo per pagarlo sembra essere vendere Meg al figlio del proprietario, Neil, il quale la perseguita da mesi. Ma quando Neil comincia a uscire con un'altra ragazza, Meg diventa gelosa e cerca di trovarsi lei stessa un ragazzo. Nel frattempo, Stewie si innamora della bella babysitter, LaDawn.

Quando a Lois cominciano a mancare soldi per poter pagare il conto del supermercato, inizia a rubare. L'entusiasmo e l'adrenalina trasformano quel singolo episodio in una vera e propria patologia, che la fa però finire in prigione. Intanto a casa, la famiglia è un disastro senza l'apporto di Lois. Peter e i figli decidono così di farla evadere, e tutto torna alla normalità.

Quando i Griffin fanno visita ai parenti di Lois, ella si accorge che fu suo padre a impedirle di inseguire il sogno di diventare una modella, così, di ritorno a Quahog, fa di tutto per realizzarlo. Lois è subito una star, ma il mondo della moda le dà velocemente alla testa, e Peter dovrà adoperarsi per farla tornare con i piedi per terra. Intanto, Stewie inizia a fare affari con uno schema piramidale chiamato "ciucciasoldi", e assume Brian come suo assistente.

Quando Brian va a scuola per un incontro con gli insegnanti, incontra la docente di Meg. I due iniziano a uscire assieme, ma questa nuova relazione mette a rischio l'amicizia di Brian e Peter. Quest'ultimo troverà conforto nel suo nuovo migliore amico, James Woods.

Quando Peter e gli amici vanno a pesca per risollevare la situazione finanziaria di Peter, finiscono per naufragare su un'isola deserta. Mesi dopo, i ragazzi vengono salvati e portati a casa, e Peter dovrà fare i conti con il nuovo uomo di casa Griffin.

Quando Chris scopre a scuola, in quanto un novellino, gli studenti più grandi gli daranno costantemente la caccia, scappa in Sud America, dove si unisce a una tribù di indigeni. Nel frattempo, Peter deve trovarsi un nuovo lavoro, ma dopo vari tentativi, decide di essere stanco di ripartire ogni volta da zero. Mentre Peter visita Chris nella giungla in Sud America, la tribù lo tratta come un dio, ma sia Peter che Chris scoprono di non poter fuggire per sempre dai propri problemi.

Dopo un increscioso incidente occorso durante una diretta televisiva, la FCC interviene per censurare tutti i programmi preferiti di Peter. Peter reagisce creando la sua televisione privata— la "PTV"— e sceglie di farla trasmettere da casa sua. Peter e Brian sembrano andare forte, finché la FCC non interviene per chiudere la televisione e censurare anche le loro vite di tutti i giorni.

Dopo avere scritto un articolo per un giornale locale, Brian finisce a lavorare per il prestigioso New Yorker. Il suo abbandono del college però, lo fa licenziare immediatamente, e Brian decide quindi di tornare alla Brown University e prendere la laurea. Mentre Brian fa fatica a stare al passo, Stewie sembra godersi la vita universitaria. Nel frattempo, Peter e i ragazzi si uniscono per aiutare la cittadinanza (o almeno così credono).

Quando Stewie intensifica i propri sforzi per eliminare Lois, la madre pensa che Peter debba passare più tempo con lui. I due iniziano a legare, fino a che una gita a Disneyland finisce non proprio come sperato. Intanto, Chris inizia un'amicizia con Herbert, dopo avergli rotto un vetro.

Quando Lois trascina Peter dal dottore per farsi visitare, la sua diagnosi è chiara: è troppo grasso. Questa notizia porta Peter a formare il NAAFP, un gruppo per sostenere la gente grassa. Nel frattempo, Lois scopre di avere un altro fratello, Patrick, chiuso da anni in un manicomio, e combatte per liberarlo. Una serie di uomini obesi inizia però a sparire, e Peter e il NAAFP risolveranno il mistero alla radice.

Dopo un incidente Brian finisce in ospedale, dove ha un'esperienza pre-morte, che lo porta a cercare nuove sfide e nuovi stimoli nella propria vita. Scopre la passione per il canto, e diventa cantante di swing assieme a Frank Sinatra Jr., ma la sua filosofia del "vivi il momento" va un po' troppo in là. Intanto, Meg scopre un suo possibile lato omosessuale.

Alla rimpatriata del suo liceo, Peter fa credere a tutti di essere multimilionario per impressionare i compagni, ma alla fine la verità viene fuori quando incontra Tom Brady e perde ogni controllo. Peter fa poi una corsa disperata verso il bagno che stupisce Brady. Peter entra quindi nella squadra di football dei New England Patriots. La vita va alla grande per i Griffin, fino a quando Peter viene accecato dal successo. Nel frattempo, Stewie organizza un giro di scommesse.

Peter va a un programma in televisione e vince una domestica per una settimana. Quagmire se ne innamora perdutamente e decide di sposarla. Ma quando il richiamo del single viene fuori, Quagmire farà di tutto per uscire dal matrimonio. Intanto, Lois cerca di svezzare Stewie.

Dopo la paura di un'altra possibile gravidanza, Peter accetta riluttante di farsi fare una vasectomia. Ma dopo l'operazione, il desiderio di Peter scende sotto zero, e Lois, per compensare questa lacuna, inizia a mettere su qualche chiletto. A Peter piace questa nuova Lois, fino a quando gli standard alimentari malsani di Lois non la fanno finire in ospedale. Nel frattempo, Stewie si confronta con il suo fratellastro e rivale, Bertram, che gli dichiara guerra e reclama il territorio del parco giochi.

Quando Meg ottiene un lavoro al municipio, Brian si lamenta che il Sindaco West è corrotto. Determinato a far luce sulla faccenda, Brian e Stewie investigano, per scoprire che Meg è più coinvolta di quanto credessero. Nel frattempo, un locale talent show riporta Peter e Lois ai loro giorni da musicisti folk. I due tornano però anche ai loro antichi metodi di "ispirazione", costringendo Chris a intervenire.

Dopo aver letto un romanzo erotico, Peter decide di pubblicarne uno personalmente, e chiede un finanziamento a Carter. Ma dopo che Carter viene denunciato per un incidente occorso con un libro di Peter su cassetta, perde tutti i suoi soldi, diventando un cittadino della classe media, ossia qualcosa che non gli va molto a genio.

Mentre in visita dai Griffin, il cugino gay di Brian, Jasper, annuncia di essere fidanzato con il suo partner Ricardo, e che vuole sposarsi nella loro casa. Ma quando il Sindaco West vieta i matrimoni gay a Quahog per distogliere l'attenzione da un immenso spreco di denaro, Brian si adopera in ogni modo per risolvere la situazione, ricorrendo infine a mezzi violenti per convincere il sindaco a tornare sui propri passi. Intanto, Lois si pone alcuni dubbi sulla propria considerazione verso i matrimoni gay, mentre Chris si unisce ai "Giovani Repubblicani" per farsi notare da una ragazza.

Dato che Joe costruisce un home theater in casa, Peter decide di superarlo costruendo un multiplex in giardino, dove scopre c'era un cimitero indiano. Dopo che Peter prende un vecchio teschio, presumibilmente di un capo indiano, la casa diventa infestata da spiriti, e Stewie viene risucchiato nella televisione. Sfortunatamente i Griffin scopriranno che recuperare Stewie sarà solo l'inizio.

Quando i Griffin vengono derubati, la famiglia si rifugia nella stanza antipanico costruita da Peter, per sfuggire ai ladri. Isolati e intrappolati, Peter crede che la famiglia debba sapere dei suoi gloriosi antenati, così comincia a raccontare una serie di eventi nella storia dell'umanità che spiegano la storia dei Griffin. Intanto, Meg viene scelta per entrare in casa e chiamare aiuto, ma finisce per spaventare inaspettatamente i ladri.

Dopo che Stewie prende lezioni di nuoto e incontra un bambino che non gli piace, cerca di ucciderlo piazzando degli esplosivi sotto la torretta del bagnino. Quando però il piano si ritorce contro lo stesso Stewie, egli si rende conto che deve cambiare il suo modo di vivere, e beve alcohol per non commettere brutte azioni. Questa sua nuova "passione" gli sfugge però rapidamente di mano, con conseguenze inimmaginabili.

Quando Stewie vede in televisione un uomo tale e quale a lui, decide che deve essere per forza il suo vero padre, e convince Quagmire a portarlo a San Francisco, accompagnato da Brian. Ma la sorpresa di Stewie è ancora più grande quando scopre la vera identità del sosia. Nel frattempo, Peter e Lois cercano di insegnare ai loro figli come comportarsi a un appuntamento.

Dopo che Stewie incontra il proprio sosia, scopre che l'uomo non è altro che sé stesso nel futuro, il quale è riluttante a mostrare a Stewie cos'ha la vita in serbo per lui. Al giovane Stewie non piace quello che vede, e realizza che l'unico modo per cambiare le cose, è tornare nel passato e cercare di variare il corso degli eventi.