Brian si innamora di una donna di nome Jess, che rivela di essere malata di cancro e che sta morendo. Brian decide di sposarla, tuttavia arriva molto presto a pentirsi della sua scelta quando scoprono che il suo cancro è regredito.

Il matrimonio di Brian con Jess non è quello che aveva immaginato e decide di lasciarsi andare su suggerimento di Peter. Questo porta Jess a fare un annuncio sorprendente.

Dopo l'ennesimo tentativo di uccidere Lois, Stewie viene fermato da un bambino di nome Hudson. Il bambino aiuta Stewie a riconnettersi con se stesso e i due diventano migliori amici. Nel frattempo, con l'inganno, Lois fa partecipare Peter a un seminario di Tony Robbins sull'autostima.

Dopo essere stato preso in giro da Brian per la sua bassa statura, Stewie inventa una macchina restringente per pareggiare le altezze. Tuttavia, dopo l'accensione, i due vengono ridotti a dimensioni microscopiche.

È il compleanno di Lois. Carter le regala una pistola che lei cerca di nascondere alla famiglia, ma Peter e i bambini la trovano e iniziano a giocarci.

Peter scopre che suo figlio Chris non può più frequentare le lezioni. Viene quindi mandato in una scuola professionale e adotta il comportamento stereotipato degli studenti italiani, suoi compagni di scuola.

Meg sorprende tutta la famiglia rivelando di essere una brava biathleta. La famiglia si reca quindi in Corea del Sud per partecipare ai Giochi olimpici invernali.

Notando la foto di Brian in un quotidiano mondano, Stewie scopre che il suo amico sta uscendo con vecchie signore benestanti in cambio della loro eredità. Entrambi si innamorano della stessa persona e aspettano la sua morte così da intascarsi il suo patrimonio.

Peter sbaglia funerale e invece di andare in quello di Angela pronuncia un'orazione al funerale di uno sconosciuto. Il giorno dopo, lo staff del birrificio scopre che ora ha una coppia come capi. Peter si trova assegnato a diversi servizi che non gli piacciono, finché non gli viene offerto di diventare il nuovo volto della birra Pawtucket.

Peter scopre che nella sua casa è avvenuto un omicidio tanti anni fa, quindi con i suoi amici decidono di indagare.

Peter e la sua famiglia arrivano a Washington e vengono ricevuti da Donald Trump. Ma quando sua figlia Ivanka decide di diventare amica di Meg, Donald non può fare a meno di molestarla.

Brian si preoccupa dell'eredità che si sta lasciando alle spalle, così Stewie gli costruisce un robot duplicato come sua biografia vivente.

Peter viene erroneamente identificato come transgender, il che lo porta a un evento inaspettato e un'importante lezione.

Dopo un incidente sul lavoro Peter decide di prendere più seriamente la sua salute, inizia così a seguire una dieta con l'aiuto di Quagmire, Cleveland e Joe. Quando Lois scrive un romanzo fantasy-romantico Brian e Stewie pensano che abbia una relazione.

Quando i ragazzi si offrono di andare al ballo del liceo, Quagmire incontra Courtney, che si rivela essere sua figlia.

La famiglia Griffin commenta un episodio de "I Griffin" mentre sono in sala di doppiaggio. Si scoprono così dettagli poco noti sulla relazione tra Peter e Lois.

In cerca del triciclo di Stewie, lui e Brian si imbarcano per un'avventura su un'isola galleggiante di rifiuti nell'oceano.

Dopo aver letto un libro sulle gioie del disfarsi delle cose tristi, Lois obbliga il resto della famiglia a disfarsi delle cose che non gli danno gioia.

Meg diventa popolare su Internet e con l'aiuto di Peter crea un suo nuovo brand. Nel frattempo Brian e Stewie fanno un incidente in macchina e in attesa di ripararla si fanno prestare un SUV.

Quando la proposta di Brian di nominare il liceo di Quahog in memoria di Adam West ha successo, decide di candidarsi come sindaco. Dopo averlo saputo Quagmire decide di sfidarlo.