Brian wordt halsoverkop verliefd op een vrouw, na een diagnose van kanker, stelt hij een huwelijk voor.

Het huwelijk van Brian met Jess verloopt niet zoals gepland, vooral na haar wonderbaarlijke herstel van kanker, op suggestie van Peter laat Brian zichzelf gaan, waardoor Jess een verrassende beslissing neemt.

Stewie is verrast wanneer hij vrienden maakt met een andere jongen van zijn leeftijd, tot hij erachter komt dat hij niet was uitgenodigd voor zijn verjaardagsfeestje.

Stewie vindt een machine uit die hem en Brian verkleinen tot microscopisch kleine afmetingen.

Lois ontvangt een verrassend verjaardagscadeau van haar vader, wat leidt tot een ongelukkig ongeluk waardoor hij afhankelijk wordt van Lois en de zorg van de Griffins.

Tot de verrassing van alle Griffins haalt Meg het Amerikaanse Olympische team als biatleet en neemt ze deel aan de Olympische Winterspelen.

Stewie en Brian strijden om de erfenis van een rijke, oudere weduwe. Ondertussen strijden Peter en Chris om de genegenheid van Mr. Herbert.

De Pawtucket-brouwerij neemt nieuwe bazen aan die besluiten de mascotte van het bedrijf te veranderen. In een poging om tot het nieuwe gezicht van Pawtucket Ale te worden gekroond, nemen Peter en Brian het tegen elkaar op.

Nadat Peter zijn haar wit wordt van een spookavontuur in zijn huis met de jongens, trekt zijn nieuwe look de aandacht van lokaal nieuwsanker Tom Tucker. Onder leiding van Tucker leert hij om nepnieuws te melden en wordt hij al snel een senior misdaadanalist op Channel 5 News. Ondertussen proberen Brian en Stewie Chris te helpen zijn verleidingskunsten te verbeteren.

Peter krijgt de positie van persverantwoordelijke van het Witte Huis en de familie Griffin maakt zich klaar om naar Washington, D.C. te verhuizen.

Brian maakt zich zorgen over zijn nalatenschap, dus maakt Stewie een robot-duplicaat als een levende biografie.

Peter wordt ten onrechte geïdentificeerd als transgender, wat leidt tot een onverwachte gebeurtenis en een belangrijke les.

Na een ongeluk op het werk besluit Peter zijn gezondheid serieuzer te nemen en een dieet te volgen met de hulp van Quagmire, Joe en Cleveland. Wanneer Lois een romantische fantasieroman schrijft, gaan een nieuwsgierige Brian en Stewie op onderzoek om erachter te komen op wie ze misschien verliefd is.

Wanneer de jongens zich aanmelden om het bal van de middelbare school te begeleiden, begint Quagmire iets met Courtney maar ontdekt dat ze zijn dochter is. Hierop doet Quagmire een serieuze poging om het ouderschap te omhelzen en Peter en Meg te vergezellen op een noodlottige vader-dochter kampeertocht.

De Griffins geven dvd-commentaar op een recente aflevering en onthullen een nooit eerder verteld drama tussen Peter en Lois.

Op zoek naar Stewie's driewieler, die Peter bij het vuilnis gooide, gaan Stewie en Brian op avontuur naar 'Garbage Island', een gigantische drijvende massa afval in de zee. Ondertussen helpt Lois Quagmire zijn verleidingskunsten te verbeteren om een vrouw van middelbare leeftijd te verleiden.

Nadat Lois een nieuw boek heeft gelezen over de geneugten van het opruimen, daagt ze de rest van de Griffins uit om iets uit het huis te gooien dat geen vreugde opwekt. Hoewel alles goed begint, neemt Lois al snel het opruimen tot het extreme uiterste.

Wanneer Meg plotseling beroemd wordt op internet, werken zij en een opgewonden Peter samen om haar aanhang op te bouwen en filmpjes te creëren voor haar nieuwe imago dat draait om ongezond eten. Ondertussen genieten Brian en Stewie van een nieuwe wagen terwijl Brian's auto wordt gerepareerd.

Wanneer het voorstel van Brian om Quahog's middelbare school te hernoemen naar "Adam West High", ter ere van wijlen burgemeester West, succesvol is, voelt hij zich aangemoedigd om zich kandidaat te stellen als nieuwe burgemeester van Quahog. De race neemt een wending wanneer Quagmire campagne voert tegen Brian.