Brian conhece uma mulher chamada Jess, por quem rapidamente se apaixona, até que esta revela ter cancro. Após ela receber notícias devastadoras acerca do seu diagnóstico, Brian pede-a em casamento.

O casamento de Brian com Jess não é o que ele esperava. Por sugestão de Peter, Brian deixa-se levar, fazendo com que Jess tome uma decisão surpreendente.

Para sua surpresa, Stewie consegue ficar rapidamente amigo de um rapaz da sua idade, mas fica devastado ao perceber que não foi convidado para a sua festa de anos. Entretanto, Peter e Lois vão a um seminário de valorização pessoal.

Após Brian gozar com Stewie por ser pequeno, Stewie inventa uma máquina de encolher que faz com que ambos encolham para uma tamanho microscópico.

Lois recebe um presente de aniversário surpresa do seu pai, Carter Pewterschmidt, que acaba por causar um acidente lamentável que o deixa dependente dos cuidados de Lois e Griffin.

Após Meg salvar Stewie de se engasgar, Stewie toma como missão pessoal criar uma vida melhor para Meg. Entretanto, Chris é mandado para uma escola profissional.

Para surpresa de todos os Griffin, Meg entra para a equipa olímpica americana como biatleta e compete nos Jogos Olímpicos de Inverno.

Stewie e Brian competem pela herança de uma herdeira abastada e já com alguma idade. Entretanto, Peter e Chris disputam o afecto do Sr. Herbert.

A destilaria Pawtucket contrata novos chefes, que decidem mudar a mascote da empresa. Numa tentativa de serem eleitos a nova cara da Pawtucket Ale, Peter e Brian competem um contra o outro.

Os Griffin mudam-se para Washington D.C., onde Peter é contratado como Secretário de Imprensa da Casa Branca.

Brian está preocupado com o seu legado, por isso Stewie cria um duplo robô dele como biografia viva.

Peter é erradamente identificado como transsexual, o que leva a um acontecimento inesperado e uma importante lição de vida.

Após um acidente no trabalho, Peter decide levar a sua saúde mais a sério e fazer dieta com a ajuda de Quagmire, Joe e Cleveland. Quando Lois tenta a sua sorte na escrita de um livro de fantasia romântico, Brian e Stewie ficam curiosos e tentam descobrir em quem é que ela está interessada.

When the guys volunteer to chaperone the high school prom, Quagmire hits it off with Courtney only to discover that she is his daughter. To his and the gang's surprise, Quagmire makes a serious effort to embrace parenting Courtney, joining Peter and Meg on an ill-fated father-daughter camping trip.

Num episódio especial, os Griffin comentam um episódio recente e revelam questões nunca antes contadas sobre Peter e Lois.

Em busca do adorado triciclo de Stewie, que Peter deitou fora, Stewie e Brian embarcam numa aventura à "Ilha do Lixo", uma grande massa de lixo flutuante no mar. Entretanto, Lois tenta ajudar Quagmire a ter mais sucesso nos seus encontros amorosos com uma mulher de meia idade.

Quando lê um novo livro sobre os benefícios de deitar fora objetos desnecessários, Lois desafia os restantes membros da família a livrarem-se de tudo o que não lhes transmita alegria. Quando tudo está a correr bem, Lois leva a iniciativa a um extremo surpreendente.

Quando Meg fica famosa na internet, ela e Peter, que está super entusiasmado, trabalham juntos para criar conteúdos para a sua nova imagem em torno da comida pouco saudável. Entretanto, Brian e Stewie entram numa nova aventura enquanto o carro de Brian está no mecânico.

Quando a candidatura de Brian para mudar o nome da escola secundária de Quahog para "Adam West High", em honra do falecido Mayor West é escolhida, ele sente-se encorajado a concorrer para Presidente da Câmara de Quahog. A corrida ao cargo sofre uma reviravolta quando Quagmire faz campanha contra Brian.