In questo speciale crossover con I Simpson di 40 minuti, le due famiglie americane più amate degli ultimi 20 anni finalmente s'incontrano: fra varie gag, citazioni e altro i fans si troveranno di fronte ad uno Stewie che idolatra Bart, una Meg sempre più insicura aiutata da una Lisa 'psicologa', un Peter che sembra aver trovato la sua mimesi perfetta in Homer ed infine Marge, Lois, Chris e Brian che fanno da "contorno". Ma qualcosa non andrà fra Peter e Homer.

Peter e Lois decidono di aprire un negozio di biscotti. Per cercare di ottenere dei clienti, Peter assume delle spogliarelliste, ma a Lois non va giù, e infine decidono di ridare indietro il negozio alla banca che li aveva finanziati. Nel frattempo Stewie si ubriaca perché Brian per farlo addormentare gli fa bere un goccio d'alcol, ma poi riesce a disintossicarlo.

Brian ha un incidente e si rompe tutti i denti. Una volta essersi operato, ne esce con una dentatura smagliante e perfetta. Dopo essere stato notato da un agente mobiliare, Brian accetta l'incarico di agente immobiliare, ma si mette nei guai con Quagmire quando gli fa comprare una topaia facendogli credere che fosse un lussuoso loft.

Lois scopre che Peter si è mangiato tutto il tacchino per il Ringraziamento la sera prima e lo manda fuori assieme a Brian per comprarne un altro. Nel frattempo Stewie, approfittando dell'assenza di Peter, decide di dare il ruolo di capofamiglia a Chris.

Dopo essere venuto a conoscenza del fatto che Gesù non ha mai avuto un rapporto sessuale, Peter, con l'aiuto dei suoi amici, decide di fargli perdere la verginità a Natale.

Stewie e Brian decidono di aiutare Chris per un compito di storia. Utilizzano così la macchina del tempo per aiutare Chris nella sua ricerca e si ritrovano nel 1912 a bordo del Titanic.

Brian decide di aiutare Meg per un test e la sostituisce a scuola. Quando arrivano i risultati scopre di aver ottenuto un voto basso e si convince di non essere tanto intelligente come pensa, così Peter decide di convincerlo a credere che non essere tanto intelligenti può essere utile.

Meg firma un contratto per poter avere la possibilità di diventare una modella, ma infine si scopre che lei è perfetta come feticista dei piedi. Nel frattempo Stewie organizza una festa popolare dopo la scuola.

Quagmire viene arrestato per stupro (poiché ha fatto sesso con una ragazza che non gli aveva detto si essere minorenne), a seguito di ciò viene tenuto a bada dalla sua madre, Crystal, che è una cristiana rinata. Nel frattempo Peter, dopo aver scoperto che il suo secondo nome è Justin, decide di cambiare personalità.

Dopo aver scoperto che Chris è un ladro, Peter, assieme a Cleveland, Quagmire e Joe, decide di diventare detective per indagare meglio.

Stewie, stufo del fatto che Brian non passi tempo con lui, crea una macchina che lo ingravida, in modo da poter avere un bambino e per farselo riavvicinare. Nel frattempo Peter, Cleveland, Quagmire e Joe cercano di creare un video divertente e di pubblicarlo su Internet.

Dopo essere stata assunta all'aeroporto, Meg viene ammirata da tutto lo staff per il suo fascino, compreso il suo superiore Larry, il quale è già fidanzato con Marla, una collega di Meg. Marla è gelosa del rapporto di Meg con Larry e decide di incastrarla per farla licenziare. Nel frattempo Cleveland lavora come terapeuta e dà consigli a Peter e Lois sul loro rapporto.

Peter viene elogiato come eroe della città dopo aver ritrovato un bambino scomparso da una settimana. Quando gli vengono consegnate le chiavi della città, il pubblico lo applaude per il suo discorso. Dopo aver sentito il discorso di Peter, Joe, che si convince di non aver mai ricevuto nessun riconoscimento, decide di lasciare il lavoro e la famiglia e va alle cascate del Niagara per una gita, trascinando dentro anche i suoi amici. Ma una volta lì, Peter, Quagmire e Cleveland scoprono che in realtà Joe ha intenzione di togliersi la vita.

Dopo che Brian ha morso Peter in una maniera aggressiva, Lois decide di mandarlo ad una scuola di obbedienza. Una volta ritornato dalla scuola, Brian si mostra cambiato, assumendo un carattere gentile e meno aggressivo. Nel frattempo, Chris stringe un rapporto d'amicizia con Neil Goldman, salvo poi accorgersi che quest'ultimo lo sta usando per avvicinarsi a Meg.

Dopo aver guardato uno show chiamato L'uomo del momento, Peter decide di riunire tutti i cittadini di Quahog per ricreare quello show in cui tutti possono ridere e scherzare, insultando Peter. Ma una volta arrivati ad un certo limite, Peter si sente offeso di tutte le frasi che lo hanno ferito e decide di andarsene. Qualche giorno dopo, Peter comincia a fare amicizia con tre donne che spettegolano e ridono alle spalle di Lois. Peter per adeguarsi le asseconda, ma preso dal senso di colpa confessa tutto a Lois la quale gli dice che le donne sono fatte così e che anche Peter stesso è spesso preso in giro da loro. Peter inizialmente non le crede, ma quando sentirà le prese in giro delle sue amiche con le sue orecchie capirà che i suoi amici non erano così cattivi e decide di perdonarli.

Peter vuole dimostrare ai suoi amici di essere così tanto forte da poter battere con facilità Liam Neeson e decide di andare da lui per scontrarsi, ma una volta iniziato lo scontro, il famoso attore sembra avere la meglio su Peter.

Bonnie, Lois e Donna fanno credere ai loro mariti di fare un viaggio ma li portano a un corso per rafforzare il loro rapporto. Così Lois lascia Meg, Stewie e Chris con suo padre, che gli fa vedere come ci si divertiva ai suoi tempi.