I Griffin provano a scalare il Monte Everest poiché Peter entra in competizione con l'ex di Lois, Ross Fishman.

I Griffin diventano una Famiglia Nielsen, e Peter decide di manipolare i programmi televisivi a proprio piacimento.

Quando Brian viene a sapere che la compagnia di Carter Pewterschmid ha scoperto una cura per il cancro, ma che non la diffonde perché non redditizia, lui e Stewie dovranno far conoscere al mondo l'importantissimo segreto. Intanto Quagmire rivela un suo folto e incredibile segreto.

Brian abusa della macchina del tempo di Stewie, e inverte lo scorrere del tempo. I due dovranno quindi unire le forze per rimettere a posto le cose prima della nascita di Stewie.

Quando il criminale che anni prima costrinse Joe su una sedia a rotelle scappa di prigione, Quagmire, Joe e Peter si uniscono per rintracciare il criminale, e fargliela pagare.

Lois ha una crisi di mezza età, e Peter cerca di disperatamente di tenere il suo ritmo. Nel frattempo, Stewie crede che la sua tartaruga domestica sia malvagia.

Meg è triste quando scopre che il ragazzo che le piace è in realtà gay.

Peter racconta la sua versione della Natività.

Per ravvivare la fiducia in sé stesso di Chris, Peter e Lois lo mandano a un campo alla NASA. Quando il campo finisce e i Griffin vengono a prendere Chris, vengono accidentalmente lanciati nello spazio, dove Chris dovrà fare del suo meglio per riportare la famiglia sana e salva sulla terra.

La sicurezza di Brian viene scossa, quando legge una pièce teatrale scritta da Stewie decisamente migliore della sua.

Quando Peter, Quagmire e Joe visitano il campus di Harvard, Quagmire sposa accidentalmente una prostituta. Nel tentativo di uscire dal matrimonio, Quagmire fa credere di essere l'amante di Peter.

C'è amore nell'aria il giorno di San Valentino. Meg incontra un ragazzo conosciuto su internet, Stewie usa la sua macchina del tempo e si innamora di una bambina negli anni '60, e Peter e Lois decidono di stare a letto tutto il giorno. Intanto, tutte le ex fidanzate di Brian decidono di fargli una visita, mentre Quagmire scopre il suo lato femminile.

Chris scappa da casa e va a vivere con Herbert, mentre Stewie e Brian scoprono un'ossessione per la cantante Anne Murray.

Quando i Griffin si trovano in guai finanziari, Lois è costretta a cercarsi un lavoro. Viene scoperta da un agente responsabile di doppiaggio di nome Randy, che a dir la verità possiede una linea telefonica per adulti e paga i suoi impiegati generosamente. Quando Lois comincia a lavorare, sente la voce di Peter all'altro capo del telefono.

Quando Peter, Joe e Quagmire realizzano di aver bisogno di ravvivare un po' le loro vite di tutti i giorni, decidono di andare a fare skydiving. Ma dopo uno sfortunato incidente, Peter finisce in ospedale, dove fa amicizia con Mahmoud, che lo convince a convertirsi all'Islam. Quagmire e Joe non vedono di buon occhio il nuovo amico di Peter e cercano di fermare l'amicizia sul nascere.

Quando il sindaco West è sotto processo con l'accusa di omicidio, Brian è il solo nella giuria a votare "non colpevole". Proverà quindi a convincere anche gli altri membri della giuria dell'innocenza del sindaco.

Peter, Joe e Quagmire fanno un viaggio in aereo in Canada, ma quando Peter si perde per due mesi nella foresta, una sua versione selvaggia e ferina ritorna a casa, incapace di relazionare con la famiglia.

Dopo che Rupert viene richiamato in fabbrica, Stewie e Brian si lanciano in una avventura per recuperare il miglior amico di Stewie. Nel frattempo, a causa di malattia, Peter viene sostituito da Lois nel suo torneo di bowling. Tuttavia, egli comincia ad irritarsi per l'amicizia tra la moglie e i suoi amici.

Dopo che Peter acquista una fattoria per allontanarsi dal crescente problema della criminalità a Quahog, diventa un rivenditore di metanfetamina.

Brian e Stewie, accidentalmente, clonano se stessi durante un viaggio a Las Vegas intrapreso col teletrasporto di Stewie; una coppia trascorrerà una bellissima vacanza, mentre l'altra coppia la trascorrerà in modo pessimo.

La famiglia Griffin entra a far parte di un country club, dopo che Chris inizia ad uscire con la figlia della famiglia più ricca del Rhode Island; Peter finisce con l'ottenere Carter, il padre di Lois, cacciato dal suo amato country club.