I Griffin vincono alla lotteria, ma la vincita darà presto loro alla testa, cambiando il loro stile di vita, fino a che tornano a essere senza un soldo.

Quando i Griffin sono costretti in casa da un uragano, Brian prende dei funghi allucinogeni. Vede quindi cose strane, e si comporterà di conseguenza. Nel frattempo, la famiglia inizia a diventare irritabile, e Meg si sfoga con Chris, Lois e Peter.

Quando Quagmire si riprende dal suo "incidente", realizza che sua sorella Brenda ha bisogno di aiuto. Lui, Peter e Joe dovranno quindi intervenire per salvare la situazione.

Stewie prova a comportarsi da grande e ruba la macchina di Brian per un giretto spensierato, ma finisce però nei guai.

Brian e Stewie tornano indietro nel tempo al primissimo episodio della serie.

Lois cucina il pranzo del Ringraziamento, e invita tutti i vicini. Joe è però scioccato quando vede entrare il figlio Kevin, di ritorno dall'Iraq, e che tutti credevano ucciso.

Di ritorno da una giornata passata a un parco dei divertimenti, la macchina dei Griffin ha un guasto nei pressi di un villaggio Amish. La famiglia si troverà poi nel mezzo di una crociata contro gli indigeni conservatori.

Peter, Cleveland, Joe e Quagmire decidono di fare un viaggio nel profondo sud, ma le conseguenze saranno inimmaginabili.

Dopo che il padre di Lois si addormenta al volante, i Griffin visitano delle case di riposo in Florida.

Quando Meg compie 18 anni, Quagmire non perde tempo e tenta di cogliere l'occasione al volo. Peter però si opporrà con ogni mezzo per impedire la relazione.

Brian comincia a uscire con una ragazza cieca. Tutto sembra andare per il meglio, se non fosse che la ragazza odia i cani. Intanto, Peter fa la conoscenza di Stella, la sua nuova collega.

Quando il nuovo migliore amico di Stewie si ammala, Lois lo porta all'ospedale, dove di scopre che il bambino ha una grave, ma curabile, malattia. I genitori del bambino però rifiutano le cure ospedaliere, a causa delle loro convinzioni religiose, non lasciando a Lois altra scelta che provvedere lei stessa alle cure del ragazzino.

Tom Tucker decide di rilanciare la propria carriera come attore a Hollywood, con Peter come suo agente. Nel frattempo, Chris inizia a uscire con una ragazza che somiglia terribilmente molto a un membro della famiglia Griffin.

Quando i ragazzi provano a pescare una Mercedes-Benz affondata, Peter, non molto sicuro, promette un favore a un delfino, dopo che questi lo ha aiutato a ripescare la stella della suddetta Mercedes. Presto il delfino si trasferisce a Quahog, per la precisione in casa con i Griffin.

Sommerso da difficoltà finanziarie, Mort chiede a Peter e Quagmire di aiutarlo a salvare la farmacia. Le cose però vanno presto nel verso sbagliato, e i tre decidono di bruciare la farmacia per ottenere i soldi dell'assicurazione.

Quando Peter e Chris vanno a un campo per perdere peso, incontrano sulla loro strada un serial killer, il quale prende di mira i ragazzini grassi. Nel frattempo, Stewie è traumatizzato dalla spaventosa copertina di un album dei Queen.

Una in apparenza innocente serata tra amici va misteriosamente per il verso sbagliato, e Peter, Joe, Brian e Quagmire si ritrovano in un ospedale, senza ricordare nulla delle loro abituali vite.

Peter crea e conduce un programma televisivo per bambini dopo che il suo programma preferito dello stesso genere viene cancellato. Intanto, Meg inizia uno stage all'ospedale, sotto le indicazioni del Dr. Hartman.

Stewie incontra una bambina intelligente esattamente quanto lui. I due scoprono poi di avere molto altro in comune, compreso l'amore per le armi. Intanto, Lois è stanca di venire sommersa nel letto da Peter mentre dorme, e decide di prendere letti separati. Questo non viene apprezzato da Peter, che ha bisogno di qualcuno al suo fianco per addormentarsi.

Quando Meg viene rapita durante un viaggio in Europa, Brian e Stewie partono in missione per tentare di salvarla.

Dopo Peter viene costretto a chiudere il proprio giro d'affari illegale su ordine del Municipio di Quahog, si unisce al Tea Party, e combatte con successo la battaglia per abolire il governo in città. Nel frattempo il suocero di Peter, Carter, trarrà quanto più vantaggio possibile dalla situazione, creando il caos a Quahog.

Continuando la tradizione iniziata dieci anni prima, Brian e Stewie rispondono alle lettere dei fan. Incontriamo quindi una versione inglese dei Griffin, scopriremo come un attore può ottenere il controllo del mondo, e infine vedremo una giornata qualunque dal punto di vista di Stewie.