Tras ser hallado desangrándose en la celda de Neat Haskell, un peligroso asesino en serie, Raymond Langston es llevado urgentemente al hospital donde el equipo médico lograr estabilizarle y salvar su vida. Entretanto, Nick acude al funeral del agente Clark para dar el pésame cuando se percata de que la familia del fallecido le considera responsable de su muerte. Mientras se encuentra en su coche, Stokes percibe un ruido sospechoso que parece provenir de una furgoneta cercana. Inesperadamente se produce una fuerte explosión, a la que sigue otra. La familia del finado y los agentes de policía allí reunidos abandonan precipitadamente el lugar mientras el forense intenta advertirles de que no vayan en esa dirección. En ese momento estalla la furgoneta.

La histeria se apodera de los cientos de clientes que acuden a un evento en un hotel cuando un tiburón mata a una mujer en la piscina. Los miembros de C.S.I. acuden al lugar para descubrir cómo el escualo, un tiburón tigre, pudo llegar a la piscina. Los forenses deciden investigar primero a Earnest Boozell, propietario del inmueble, que mantiene una fuerte rivalidad con Danny Macklin, dueño de otro casino. Langston y el doctor Robbins observan un extraño color en el cuerpo de la víctima que indica que la mujer falleció antes de ser atacada por el tiburón. Langston, por su parte, examina el tiburón junto a un veterinario para recabar nuevos datos que le permitan esclarecer el caso.

El hallazgo del cuerpo decapitado de un joven en un bosque parece indicar que se trata de un asesinato ritual. Hodges descubre que la víctima, Michael Wilson, tiene restos de una crema corporal, evidencia que les lleva hasta al hotel en el que estaba alojada la víctima. Los forenses constatan que el joven se encontraba en la ciudad con motivo de la inminente celebración de su boda. Catherine, Langston y Nick se presentan en la capilla donde iba a tener lugar la celebración del enlace para informar a los invitados del fallecimiento de Wilson. Los forenses se sorprenden tras descubrir allí que los reunidos llevan a cabo prácticas vampíricas y que la víctima y su novia Julie tenían previsto contraer matrimonio en la convención anual de vampiros y hombres lobos.

Margot Wilton, un icono del striptease de Las Vegas es apuñalada por un desconocido en el dormitorio de su casa, suceso que investigará el C.S.I. Tras sobrevivir al ataque, la artista descubre que su agresor la estaba vigilando desde hacía tiempo. A pesar de procesar el inmueble pormenorizadamente, los forenses no encuentran ni huellas ni ADN del agresor. Poco después, un destacado miembro de la comunidad es brutalmente atacado de la misma manera que Wilton, falleciendo tras la agresión. El marido de la última víctima revela a los forenses que su esposa fue asaltada con una navaja pocos meses antes y que el agresor le repetía las siguientes palabras: “Sé lo que hiciste, confiesa”.

El equipo de CSI recibe un sorprendente aviso: un insoportable hedor inunda el interior de un inmueble de Las Vegas. Cuando los investigadores llegan al piso de donde sale el olor descubren el cuerpo de una mujer. Se trata de la hija de la dueña de la casa, una mujer que padece Síndrome de Diógenes. Los forenses pronto descubrirán que bajo toneladas de basuras se encuentran varios cadáveres. En su demencia, la anciana había ocultado los crímenes cometidos por su hija, quien, tiempo atrás, descubierta por su madre, fue encarcelada en su propia casa.

El caso de Whitney Kohler y Pam Beck, dos jóvenes desaparecidas hace cinco años, se reabre cuando Phil, el padre de Whitney, aparece asesinado y Carly, la madre de Pam, resulta sospechosa. Carly ha desaparecido, pero los agentes descubren una foto de lo que parecen ser los restos de Whitney en su casa. Tras diversas investigaciones, descubren que Carly está empeñando diversos objetos de valor, entre ellos un reloj propiedad del fallecido. Siguiendo esta pista consiguen dar con Carly, que insiste en que no tiene nada que ver con el asesinato de Phil. Además, la sospechosa declara que tiene en su poder una carta de Henry Holt, el hombre encarcelado por el asesinato de las jóvenes.

Un hombre aparece triturado en el interior de un camión. A través de las pocas pistas halladas en el vehículo, los investigadores llegan hasta una empresa propiedad de Larry LaMotte. El empresario y su jefe de seguridad, Julius Kaplan, declaran que no tienen nada que ver en el asesinato. Sin embargo, durante la investigación se descubre que Kaplan es un antiguo matón de la mafia. Las cosas se complican cuando el propio Julius aparece asesinado a tiros.

El equipo del C.S.I investiga el asesinato de dos hombres que estaban a punto de acusar a una gran corporación de gas y energía de envenenar a toda la población de un pueblo de granjeros cercano a Las Vegas. Los casos de envenenamiento comenzaron cuando la empresa empezó a arrendar tierras de su propiedad a un grupo de granjeros de pocos recursos. Los investigadores también descubren que, antes de morir, los asesinados fueron sobornados por la compañía.

Los CSI intentan esclarecer si la muerte de un hombre que cae de un hotel es asesinato o suicidio. En la ciudad, una anciana cae muerta en su mesa y su marido en la ducha. Los dos únicos testigos del crimen son un gato poco cooperativo y un loro que apela a la quinta enmienda.

Los CSI se disponen a localizar a un pedófilo sospechoso de asesinar a la esposa de un agente del FBI y secuestrar a sus hijos.

Una web muestra la foto de una mujer muerta. Cuando el equipo de C.S.I. comienza a investigar, descubre que se trata de una antigua prostituta que en los últimos años había conseguido trabajar como modelo. Según el testimonio del novio de la fallecida, la noche de su muerte ambos fueron secuestrados por un grupo de hombres que al parecer estaban reviviendo un antiguo juego de rol que consistía en matar prostitutas. Los principales sospechosos del caso aseguran a los forenses que no mataron a la mujer y que le pagaron por hacerle una fotografía en la que se fingiera muerta para poder así ganar el juego y conseguir el viaje a Las Vegas que se habían apostado.

Langston, Greg y David acuden al escenario de un crimen, en el que el cuerpo completamente carbonizado de un hombre yace en el suelo. Todo parece indicar que ha sido sometido a una electrocución en una silla eléctrica, pero cuando lo desnudan para determinar la hora del fallecimiento descubren que sólo tiene quemaduras en la cabeza. Además, cuando el bisturí atraviesa su dermis, el supuesto cadáver reacciona y lo llevan inmediatamente al hospital para intentar salvar su vida. Mientras tanto, en el laboratorio, Greg conoce a una profesora muy interesada en la medicina legal que quiere que sus alumnos hagan un recorrido por las instalaciones del departamento del C.S.I. Prendado por su belleza, reúne el valor suficiente para pedirle el número de teléfono y acuerda una cita con ella esa misma noche. La atracción entre ellos es mutua, pero poco sospecha el investigador que la aparentemente inocente y cándida dama no es, en realidad, quién dice ser. Por otro lado, el equipo de forenses de Las Vegas recibe un aviso para acudir al levantamiento de un cadáver que vuelve a presentar signos de haber sido sometido a una ejecución en una silla eléctrica.

El decano de una escuela para sordos muere en un sospechoso accidente de tráfico provocado por una bomba. La madre de Grissom es profesora en dicho centro y Sara se encontraba en un evento educativo con ella la noche en la que el hombre murió. La forense interroga a una profesora, Julia Holden, y descubre que sólo tenía motivos para matar al hombre, sino que también resulta ser una ex novia de Grissom a la que la madre de éste adora. Julia parece ocultar algo cuando empieza a mentir al equipo sobre el lugar donde se encontraba cuando el accidente tuvo lugar.

Los restos de un cuerpo descuartizado aparecen en varias cajas en una tienda de segunda mano, con lo que los forenses trabajan no sólo para averiguar la identidad de la víctima sino también para descubrir por qué fue asesinada de manera tan brutal. El equipo descubre que el hombre murió asfixiado cuando el asesino le introdujo en la boca los restos calcinados de su esposa muerta, después de atarlo a la cama. Posteriormente, el criminal lo descuartizó e introdujo los restos en cajas que envió a la tienda. Las primeras pruebas apuntan hacia una antigua pareja de la víctima.

Jason McCann se pone en contacto con Nick y le dice que está en peligro. Langston está alterado ante el asesino en serie Nate Haskell. Un artificiero desactiva una bomba en casa de Nick.

El cadáver de un joven es enviado a la sala de autopsias. David está a punto de abrirlo en canal cuando el muerto se levanta y sale de la sala. Los forenses deben investigar cómo un hombre declarado muerto ha vuelto a la vida. Pronto, la historia se repite con otro chico: tras haber sido encontrado muerto en un callejón y enviado a la sala de autopsias, se ha levantado y se ha ido. El equipo encuentra entre las pertenencias del primer chico un bloc de notas de un profesor que fue despedido 20 años antes tras haber sido acusado de la muerte de un estudiante.

El CSI está investigando el asesinato de un ex policía convicto. Durante la investigación, el equipo encuentra en su celda una lista con nombres de varios individuos, que creía que podrían haber sido el verdadero asesino de su mujer.

Una serie de muertes que se tienen lugar la misma noche en la ciudad de Las Vegas mantiene ocupados a los forenses. El fallecimiento accidental de un fanático de los videojuegos en su sofá y el aparente suicidio de un hombre recién divorciado son algunos de los casos que investigan. Pronto empiezan a sospechar de que, en realidad, hay gato encerrado en esta oleada de fallecimientos.

Langston y Sara investigan el extraño caso de Iona, una trabajadora social cuyos fetichismos psicológicos le han llevado a la muerte. Mientras, Nick y Brass intentan encontrar a los responsables del suicidio de una chica de 17 años víctima de "ciber bullying".

Nick y Greg trabajan en un granero lleno de partes humanas descuartizadas, sin nombres ni cabezas para identificarlos. Nate Haskell, un antiguo enemigo de Langston, ha vuelto a actuar jugando a su juego favorito contra la policía de Las Vegas: una partida de ajedrez estructurada en cinco niveles.

Después de años de búsqueda y un sinnúmero de asesinatos, Langston se encuentra cara a cara con el asesino en serie Nate Haskell en el interior de la casa donde comenzó su matanza.