Um homem, Royce Harmon, morre com um ferimento em sua cabeça na banheira de sua casa. Uma fita K7 é encontrada onde Harmon deixa um recado suicida.

Encorajado por sua companheira, um homem coloca algumas moedas numa máquina de caça-níqueis de um cassino e ganha US$ 40 milhões.

Uma mulher foi enterrada viva no deserto. Seu marido, Jack Garas, forja uma fita, onde uma voz masculina distorcida pede US$ 2 milhões em troca dela. Mas há ruidos na fita que indicam ruídos como os de linhas de alta-tensão. O capitão Brass explica a Garas que eles tem três horas para tentar localizar sua esposa.

Uma pequena garota foi violentada e morta num carro. Catherine e Warrick são escalados para encontrar alguma pista no carro. A perna da vítima ficou marcada com a placa do carro, e os agentes são levados até a casa de Charles Moore, um idoso inofensivo.

Dois pescadores ouvem algo fazendo um barulho do lado de fora do barco. Quando eles jogam uma rede no mar para tentar descobrir o que é, eles puxam uma perna humana. Grissom e Catherine descobrem que a perna pertence a uma mulher e tentam encontrar evidências do que poderia ter acontecido com ela.

Um estudante, identificado como James Johnson, é encontrado enforcado numa fraternidade. Nick e Sara tentam descobrir se ele realmente se matou.

Resíduos humanos são encontrados nos alicerces de uma casa do subúrbio. Analisando uma parte dos ossos do esqueleto, Grissom determina que o corpo pertence a uma jovem de 20 anos. O esqueleto é retirado do cimento e um molde de sua face é impressa na concreto.

Uma adolescente sai gritando e correndo de sua casa. Grissom é chamado até a cena e encontra quatro pessoas mortas (a mãe, o pai e dois filhos adolescentes). As filhas adolescente e caçula sobrevivem. Com o forte cheiro de cobre, Grissom percebe que pode haver muito sangue espalhado pela casa. O pai é encontrado esfaqueado numa poça de sangue próximo à escada; ele foi terrivelmente mutilado. Sara e Nick encontram marcas de sangue na parede do corredor. A mãe é encontrada em sua cama, também esfaqueada até a morte, sem nenhuma marca de defesa; ela estava dormindo quando foi morta. E os garotos foram mortos em seus quartos, onde também encontram marcas de sangue no espelho.

Numa morte muito semelhante a um caso recentemente investigado pela equipe do CSI, o corpo de um homem é encontrado dentro de um saco de dormir numa banheira de um hotel com uma mensagem de suicídio gravada numa fita, encontrada ao lado do corpo. Após perceberem as semelhanças com o caso anterior, Brass diz que o caso de Royce Harmon está se repetindo novamente.

Nick e Warrick chegam a cena de um acidente de carro. Ninguém é encontrado no banco do motorista. Um homem está sentado no banco traseiro, ferido, porém, vivo. Nick suspeita que o homem estava dirigindo bêbado, após encontrar uma garrafa de cerveja ainda gelada próxima ao carro.

Um homem é agredido durante uma viagem de avião. Há dez testemunhas: oito passageiros adultos, uma criança e um comissário de bordo. Grissom inicia as investigações e analisa os danos: uma parte da fuselagem está amassada, alguns pratos e uma garrafa de vinho foram quebrados e há uma impressão de um pé na porta da cabina. Antes de sair do avião, Grissom encontra um CD banhado em sangue.

O piloto descreve a vítima como uma pessoa educada. Mas com o passar das horas, o piloto começa a agir de forma estranha, e acaba chutando a porta do banheiro ao descobrir que ele está ocupado. Enquanto isso, a autópsia revela que a vítima teve febre, há uma pequena hemorragia ao redor dos seus olhos e um ferimento no lado esquerdo do seu pescoço, além de uma marca de um pé em seu corpo.

Duas pessoas que estavam acampando encontram um corpo de uma mulher, com um tiro na cabeça. Sara e Grissom encontram o corpo da mulher coberto por vespas e outros insetos.

Uma jovem mulher desaparece de um supermercado onde fazia compras. Sua bolsa e seu carrinho de compras foram deixados no corredor e um bilhete ameaçador é encontrado do banheiro do supermercado.

Grissom recebe um pacote de um prisioneiro chamado Frank Damon, que jura que não foi o responsável pela morte de sua esposa e de seu filho de oito anos num incêndio. Damon explica que ele saiu de casa para comprar sorvete, e ao retornar a encontrou em chamas.

Quando um jovem homem entra em seu carro, ele se surpreende ao encontrar um ladrão no banco de trás que atira em sua nuca e foge da cena do crime. Ao analisarem a marca do tiro, Catherine e Nick concluem que o atirador estava no banco de trás do carro e deu um tiro à queima-roupa na vítima.

A mortal explosão de uma bomba num prédio de escritórios em Las Vegas leva Grissom e toda a equipe do CSI a tentar encontrar o responsável pela tragédia. O primeiro suspeito deles é o prestativo guarda da segurança, que sabe mais sobre como explodir as coisas do que deveria.

Enquanto isso, a única noite que Nick passou com uma garota de programa que ele ajudou no passado, coloca seu DNA e suas digitais na cena do crime da morte dela. Na tentativa de provar sua inocência, Nick pede a ajuda de Catherine.

Um garoto e seu pai estão brincando de "jogar o graveto" com seu cachorro no deserto. Quando o cachorro retorna com o graveto, eles encontram não um graveto, e sim um grande osso. Grissom identifica o osso como uma tíbia, o osso que fica na coxa. Como cada corpo humano tem duas tíbias, ele conclui que o outro osso está em algum lugar. Grissom e Catherine vão até o deserto para investigar o caso e contam com a ajuda da polícia para fazer uma busca detalhada.

Um homem é encontrado nu, estendido ao lado da cama de um quarto de hotel. Aparentemente, ele foi atingido na cabeça por uma lanterna. Durante a investigação, Sara e Warrick descobrem que o nome dele é Darren Pine, um jovem de 23 anos, e que o quarto do hotel foi reservado para uma mulher. Com a autópsia, descobre-se que Darren teve uma pequena hemorragia interna, com isso o golpe com a lanterna não o matou.

Um homem é encontrado num elevador panorâmico, morto com tiros no tórax e na cabeça. No chão do elevador são encontrados uma bituca de cigarro, clipes de papel e a arma do crime. Warrick conclui que o tiro foi dado por um assassino profissional e a arma só foi deixada no local pois não tem nenhuma digital.

Toda a equipee do CSI investiga a morte de uma famosa garota de programa, cujo corpo foi encontrado numa piscina, e que estava desaparecida. Durante a investigação, começam a surgir evidências de um possível duplo assassinato.

Um homem é baleado pelas costas e é encontrado em seu quintal. Seu vizinho admite que atirou nele, mas alega que foi em legítima defesa. Segundo sua versão, ele pegou emprestada a moto de seu vizinho e a devolveu em péssimas condições. Ele se ofereceu para pagar pelo conserto, mas o falecido tentou atacá-lo com uma chave de fenda, levando-o a atirar duas vezes nele. Catherine e Warrick tentam descobrir se os tiros foram realmente dados em legítima defesa.

Sarah leva para o lado pessoal a investigação da morte de uma jovem mulher que foi estuprada, baleada e abandonada até a morte, embora tenha tentado pedir ajuda num hospital próximo do crime.

Os proprietários de uma loja que foi saqueada, encontram o corpo de um homem ao lodo do cofre. A equipe do CSI chega para iniciar as investigações e encontra a vítima, de 40 anos, morta com vários golpes na cabeça. O cofre da loja foi arrombado com uma ferramenta que deixou marcada uma letra "C" no local onde fica a combinação do cofre. Enquanto isso, a arma do crime continua desconhecida.

Cinzas e um pé queimado são as únicas coisas que restaram de uma mulher que foi queimada até a morte, sentada numa cadeira, em sua casa. Sara e Warrick chegam à cena do crime em busca de evidências. O teto acima da cadeira tem marcas de chamas, mas o restante da sala continua intacta. Supõem-se que as cinzas são os restos biológicos da mulher. Com a falta de uma outra explicação, Sarah considera a possibilidade de auto-combustão do corpo da mulher.

Os corpos de um homem e de uma mulher bem vestidos são encontrados próximos a um estacionamento vazio, numa rua escura. A mulher está com o rosto na calçada, numa poça de sangue, ao lado de uma embalagem de papel alumínio com comida.

Grissom tem dificuldades em controlar suas emoções ao investigar o suposto seqüestro de um bebê de uma rica família de Las Vegas, especialmente quando as evidências apontam que vários membros da família possam estar envolvidos no desaparecimento.

A equipe do CSI investiga um fatal acidente de carro envolvendo um homem surdo e tentam descobrir se o ocorrido realmente foi um acidente ou se foi um assassinato. O danificado corpo do homem descreve à equipe uma turbulenta história, e, durante a investigação, as evidências não os levam apenas ao responsável pela morte desse jovem homem, como também revelam surpreendentes informações sobre a vida pessoal de Grissom. Enquanto isso, Catherine e Nick investigam um caso de múltiplo homicídio, quando chegam à cafeteria onde ocorreu o massacre. As evidências apontam que o responsável talvez tenha sido um assassino profissional, que matou cinco pessoas no local.

Grissom, Nick e Warrick investigam a brutal morte de um corredor que aparentemente foi morto por um leão das montanhas ou por um grande cachorro, e que teve todos os seus órgãos removidos com um bisturi. As evidências apontam que o caso talvez possa envolver canibalismo. Catherine fica convencida de que a morte de uma garota de seis anos num parque de diversões não foi acidente, ao investigar o caso com a ajuda de Sarah.

Uma perseguição a um carro em alta velocidade termina com a polícia de Las Vegas encontrando duas garotas andando nuas pelas ruas, com uma cabeça decapitada em seu caminhão. Após Grissom identificar a vítima, o principal suspeito é o homem que estava pintando a casa da vítima. Mas após algumas evidências virem à tona, eles acabam tendo algumas perturbadoras descobertas. Nick e Sarah vão para o deserto investigar um corpo sem cabeça que, inicialmente, está ligado ao caso de Grissom. Warrick ajuda novamente James Moore, o garoto que está preso por se envolver num acidente de carro. Desta vez, James está no meio de uma guerra entre gangues rivais do presídio, apos testemunhar alguns assassinatos de colegas de cela. Enquanto isso, a equipe de CSI passa por uma avaliação de seu trabalho.

Grissom e sua equipe investigam o caso de uma mulher que foi estrangulada em sua casa, e que, aparentemente, é a terceira vítima de um serial-killer. Todas as cenas dos crimes tem algo em comum: o assassino realmente limpou tudo, removendo todos os traços de fios de cabelos ou fibras de tecidos, e até mesmo deixou falsas evidências no local. Mas justamente quando as coisas não poderiam ficar piores, Grissom descobre que o xerife chamou o FBI para assumir a investigação. Uma mudança e tanto que deixa Grissom furioso, principalmente quando ele descobre que os federais planejam usar Sara como isca.