U prvoj epizodi 6. sezone, Castle i Beckett nose se s posljedicama svojih odluka i usput provode važnu istragu. Lisa Edelstein ("House") gostuje u trima epizodama ovoga narativnog luka kao odlučna i vješta federalna istražiteljica čija će pojava odigrati važnu ulogu u Beckettičinoj odluci o njezinoj budućnosti.

U nastavku premijerne epizode Beckett se utrkuje s vremenom da pronađe ukradeni toksin sposoban ubiti desetke tisuća ljudi. Da stvari budu gore, Castle mu se izložio i preostaje mu manje od 24 sata života.

Dok je Beckett još u Washingtonu, Castle i dečki istražuju ubojstvo bivše dječje zvijezde Charlieja Reynoldsa, koji se proslavio igrajući simpatičnog štrebera ranih 90-ih u srednjoškolskoj humorističnoj seriji. No slučaj postane čudan kad agenti Beckett i McCord stignu iz Washingtona da preuzmu istragu stvarajući natjecateljsku napetost u postaji. Ali zašto je smrt zaboravljenoga glumca privukla pozornost FBI-a? Kakav god razlog bio, Beckett i McCord šute. U međuvremenu, Castle se mora nositi s novom pojavom u 12. postaji, njujorškim detektivom Frankom Sullyjem Sullivanom (Joshua Bitton, "Pacifik"). Antonio Sabato, Jr. ("Melrose Place", "General Hospital") gostuje kao Ramon Russo, nekadašnji glumački kolega ubijene žrtve.

Očajna mlada osumnjičenica za ubojstvo Emma Briggs (gostujuća glumica Alicia Lagano, Dvostruki život,) uzme taoce pod prijetnjom oružja, a zatim misteriozno inzistira da će pregovarati samo s jednom osobom: Richardom Castleom.

Istraga jezivog ubojstva dovede Castlea i Beckett do sumnjivca (Joshua Gomez, "Chuck, gostuje kao Simon Doyle), koji tvrdi da je putovao natrag kroz vrijeme da bi spriječio grozne događaje koji će promijeniti tijek ljudske povijesti. Je li jednostavno zaluđeni ubojica ili možda govori istinu?

Castle i Beckett istražuju bizarno ubojstvo mlade žene ostavljene u ritualnoj pozi. Kad ekipa pronađe zbirku čudnih simbola u njezinu stanu, a glavni osumnjičenik postane tajanstveni redovnik, Castle postane uvjeren da su nabasali na urotu u stilu "Da Vincijeva koda". U međuvremenu Castle se pokušava pomiriti s činjenicom da Alexis i Pi žive zajedno.

Alexis zatraži Castleovu pomoć u slučaju ponovnog ustanovljavanja nevinosti da bi dokazali da je osuđenik na smrt Frank Henson (gost James Carpinello, "Dobra žena") nepravedno osuđen. Preostala su samo 72 sata do pogubljenja, pa Castle i Alexis (uz Beckettičinu pomoć) užurbano istražuju originalno ubojstvo te otkriju eksplozivne tajne koje bi mogle zapečatiti Frankovu sudbinu. Joelle Carter ("Pravednik") glumi Frankovu dugogodišnju djevojku koja je uvijek vjerovala u njega.

Kad slavna terapeutkinja za odnose bude ubijena, čini se da je njezin pristup tajnama elitne i moćne klijentele doveo do njezine smrti. Ali kad Castle i Beckett otkriju da je žrtva posjedovala rijedak predmet vrijedan milijune dolara, shvate da je ovaj slučaj još složeniji - i opasniji - nego što su mislili.

Castle i Beckett dođu na mjesto zločina i otkriju da ženska žrtva šokantno nalikuje na forenzičarku Lanie Parish. Dok tim pokušava dokučiti ovaj misterij, shvate da se ubojica možda namjerio na detektive 12. postaje. Annie Wersching ("24") gostuje kao dr. Kelly Nieman, ekskluzivna manhattanska kozmetička kirurginja koja privuče Castleovo i Beckettičino zanimanje zbog svoje veze sa žrtvom.

Čovjek koji krvari dotetura u crkvu i prije smrti preda tajanstveni smotuljak svećeniku. Kad se ispostavi da je smotuljak nasmiješeni mali dječak, Castle i Beckett slučajno postanu dadilje novorođenčetu. Ali kad zaključe da beba i žrtva nisu u srodstvu, otkriju da će pronalazak pravih roditelja možda biti jednako težak kao i rješavanje ubojstva.

Kad Castle i Beckett otkriju da je žrtva požara u zgradi zapravo ustrijeljena, krenu tragom serijskog palikuće koji je postao ubojica. U međuvremenu Ryanova žena Jenny dobije trudove, ali katastrofa prijeti pokvariti taj sretan događaj.

Ubojstvo mladog videotekara postane složenije kada tim otkrije da je u prošlosti bio vrhunski haker. Ali to nije ništa prema šoku koji će Castle doživjeti kad ih istraga dovede ravno k njegovu ocu Jacksonu Huntu (gostujući glumac James Brolin).

Kada mladu pop-zvijezdu u usponu pronađu mrtvu u uličici, Castle i Beckett istražuju žrtvin, životni stil, ali kako dublje kopaju, šokantno otkriće prijeti poljuljati njihovu istragu.

Kad asistenticu diktatorski nastrojene urednice "Modernoga modnog magazina" Matilde King (gostuje Frances Fisher) pronađu ubijenu, Castle i Beckett uvučeni su u raskošan i nemilosrdan svijet visoke mode u potrazi za ubojicom. U međuvremenu Beckettičino bavljenje manekenstvom u prošlosti izazove vrlo posebno svadbeno iznenađenje.

Ubojstvo podle srednjoškolke namami Castlea natrag u jednu od mnogih škola koje je pohađao, gdje s oduševljenjem sazna da dokazi ukazuju na iznenađujućeg krivca - tinejdžericu s moćima telekineze, što njega i Beckett uvlači u stvarnu verziju filma "Carrie".

Kada mlada žena izmučena grizodušjem prizna ubojstvo glumca u usponu - znajući detalje koje je samo ubojica mogao znati - Beckett i Castle naizgled imaju riješen slučaj sve dok ne otkriju dokaz da osumnjičena nikako nije mogla biti ubojica. Kada druga osoba prizna, jednako uvjerena da je počinila ubojstvo, tim shvati da je slučaj misteriozniji nego što su mislili.

Beckett je regrutirana da pomogne u istrazi odjela za narkotike, ali rutinska misija postane smrtonosna kada tajna operacija pođe po zlu. Da preživi, Beckett mora nadmudriti neke od najopasnijih ljudi njujorškog podzemlja - uključujući moćnog neprijatelja iz svoje prošlosti.

Kad japansku balerinu ubiju pod tajanstvenim okolnostima, Castle i Beckett istražuju njezin tajni život i otkriju dokaze da ju je ubio nindža te da sada taj nindža proganja njih.

Kada građevinski radnici pronađu tijelo zloglasnoga njujorškog mafijaša koji je nestao sedamdesetih, Beckett i Castle pokušavaju riješiti trideset godina staro mafijaško ubojstvo. Nažalost, jedini je svjedok čovjek koji još misli da su sedamdesete, pa da otkriju što zna, moraju ići niz dlaku njegovoj deluziji i partijati kao da su zadnji dani diska.

Kad nadobudnoga profesionalnog skejtera upuca misteriozni motociklist, Castle i Beckett uvučeni su u svijet ekstremnih sportova, gdje izvođenje vratolomija nije jedina opasna stvar.

Beckettičina tajna istraga o majčinu ubojstvu pođe po zlu kad netko ubije čovjeka kojeg je nadzirala. Kada dokazi povežu Beckett s njime, ona i Castle postaju mete hajke koja ih oboje dovede u ozbiljnu opasnost.

Bliži se dugoočekivano vjenčanje Castlea i Beckett, ali kada šokantno iznenađenje zaprijeti da pokvari velik dan, oni krenu na ludu misiju punu maskiranih ljudi, gnjevnih bajkera i šarmantnih ništarija iz Beckettičine prošlosti (gostuje Eddie McClintock "Skladište 13).