El romance entre Beckett y Castle se pone a prueba en el inicio de la sexta temporada. Ella deberá decidir si acepta o no la propuesta de matrimonio que le realizó Castle después de una conversación trascendental. Pero Kate está atónita y no sabe qué hacer. Por un lado, el hombre de su vida le está pidiendo matrimonio pero, por otro lado, un gran trabajo le está esperando en Washington.

Beckett corre contrarreloj para encontrar una toxina capaz de matar a decenas de miles de personas. Para empeorar la situación, Castle estuvo expuesto a la toxina, lo que le deja menos de 24 horas de vida.

Mientras Kate se encuentra en Washington, Castle investiga en Nueva York el asesinato de Charlie Reynolds, actor que se hizo famoso tras encarnar a un empollón de una exitosa serie juvenil de principios de los 90. El caso da un giro inesperado cuando las agentes Beckett y McCord llegan a la Gran Manzana desde la capital del estado para hacerse cargo de la investigación, hecho que crea una fuerte tensión con los miembros de la policía neoyorquina.

En su desesperación, una sospechosa de asesinato, Emma Briggs toma varios rehenes tras amenazarlos con una pistola. Tras ser contactada, la joven exige a la policía un misterioso requerimiento: Richard Castle será la única persona con la que negocie la liberación de los rehenes.

La investigación de un macabro asesinato lleva a Castle y a Beckett hasta Simon Doyle, un hombre que asegura haber viajado al pasado para impedir que terribles acontecimientos cambien el curso de la historia de la humanidad. El novelista y la detective tendrán que descubrir si el sospechoso es un extraño asesino o está contando la verdad.

Castle y Beckett investigan el extraño asesinato de una joven mujer. Por los símbolos hallados su cuerpo y los objetos encontrados en su apartamento, el equipo cree que puede tratarse de una reminiscencia de "El Código Da Vinci". Por otro lado, Alexis y Pi se han trasladado a su propio apartamento, lo que a Castle le resulta difícil de aceptar.

Alexis, la hija de Castle, pide a su padre que le ayude a demostrar la inocencia de Frank Henson, un preso condenado a muerte cuya ejecución tendrá lugar dentro de tres días. Beckett colabora en la investigación del crimen que se le atribuye y descubren sorprendentes secretos que podrían marcar el destino de Frank.

Una terapeuta matrimonial muy reputada aparece asesinada. Parece que el móvil del crimen son los conocimientos de los secretos de pareja que la profesional tenía sobre personas ricas y poderosas. Sin embargo, Castle y Beckett descubren que la víctima poseía un objeto de valor incalculable. Así se dan cuenta de que se encuentran ante el caso más complicado y peligroso que hayan vivido hasta el momento.

Castle y Beckett acuden al escenario de un crimen, donde descubren que la víctima, una mujer, guarda un asombroso parecido con la médico forense Lanie Parish. Mientras tratan de esclarecer el extraño homicidio, los investigadores descubren que los detectives del distrito 12 podrían ser las siguientes víctimas del asesino.

Un hombre ensangrentado irrumpe inesperadamente en una iglesia y fallece poco después tras entregar un misterioso bulto al párroco. En el paquete aparece un sonriente bebé, por lo que Castle y Beckett se ven obligados a hacerse cargo del recién nacido temporalmente.

Castle y Beckett buscan a un pirómano que se ha convertido en asesino después de descubrir que el cadáver encontrado en un edificio incendiado había sido disparado previamente. Además, Jenny se pone de parto y Ryan está a punto de arruinar el esperado momento.

La investigación del asesinato del joven empleado en una tienda de vídeo da un giro inesperado cuando Castle y Beckett descubren que en el pasado la víctima fue un pirata informático de alto nivel.

Una estrella del pop aparece muerta en un callejón. Castle y Beckett centran sus pesquisas en el descontrolado estilo de vida que llevaba la víctima. A medida que avanzan en el esclarecimiento del caso, una sorprendente revelación amenaza su resolución.

La asistente de la editora de una importante revista aparece asesinada. Castle y Beckett se adentran en el deslumbrante e implacable universo de la alta costura para tratar de descubrir al autor del crimen. La incursión de Kate en el mundo de las modelos le permite acceder a una sorpresa nupcial.

El asesinato de una destacada alumna de un instituto lleva a Richard Castle a reencontrarse con uno de sus muchos conocidos. Inmerso en la investigación del crimen, el novelista constata que las primeras pruebas apuntan a que el autor del homicidio podría ser un adolescente con un gran habilidad telequinésica al más puro estilo de la protagonista de la película "Carrie".

Una joven confiesa haber matado a un actor y facilita una serie de detalles que solo podría conocer el asesino. Beckett y Castle parecen tener ante sí un sencillo caso criminal. La investigación da un giro cuando varias evidencias les llevan a pensar que la sospechosa no pudo llevar a cabo el homicidio. Una segunda persona asegura ser quien cometió el crimen y los detectives constatan que el caso es más misterioso y complejo de lo que creían.

Beckett presta su ayuda a la brigada de Narcóticos en la investigación de un caso. Sin embargo, una misión rutinaria concluye dramáticamente cuando una operación de infiltración fracasa.

Castle y Beckett investigan el asesinato de un agente de bolsa de Wall Street. Sin embargo, el caso da un giro inesperado cuando el novelista y la detective constatan que la víctima era en realidad un informador encubierto de la Fiscalía estadounidense. La situación se complica aún más al descubrirse que la fiscal Elizabeth Weston, la hermana del capitán Gates, parece estar implicada en el caso.

Unos albañiles encuentran el cuerpo de un importante mafioso de Nueva York que desapareció en la década de 1970. Castle y Beckett reabren el antiguo caso. La investigación se complica cuando el único testigo con vida del suceso es un hombre que cree que aún vive en los años 70. El escritor y la detective tendrán que seguirle en sus delirios para tratar de averiguar lo sucedido.

Castle y Beckett se adentran en el mundo del skateboarding cuando un skater profesional fallece tras ser abatido a tiros por un misterioso motociclista. Las primeras pesquisas del caso les llevan a conocer de cerca los entresijos de los deportes extremos, en los que el riesgo es el menor de los peligros.

Una investigación secreta llevada a cabo por Beckett que guarda relación con el asesinato de su madre se complica cuando el hombre al que la detective está vigilando es asesinado.

Kate se casó años atrás durante una noche loca en Las Vegas con Rogan O'Leary, un hombre con un amplio historial delictivo. Ahora la detective tendrá que viajar hasta el lugar en el que vive Rogan para convencerle de que firme la disolución matrimonial. Sin embargo, él se niega y pide a Kate que le ayude a recuperar algo a cambio. El novelista y la detective se ven así obligados a participar en una compleja investigación en la que tendrán que lidiar con hombres enmascarados y ciclistas furiosos, entre otras cosas. Y todo ello a tan solo 72 horas del gran día, lo que convertirá el caso en una auténtica carrera a contrarreloj.