העונה השישית של סדרת הלהיט שבה הסיטואציות בין היפה והחנונים מצחיקות יותר מאשר בריאליטי! בפרק הפתיחה האוורד נמצא בתחנת החלל הבינ"ל ומצליח להסתבך בריב שמתנהל בין ברנדט לאמא שלו. בינתיים, ראג' מרגיש בודד יותר מתמיד.

פני מתוודה בפני איימי וברנדט על הלבטים שלה במערכת היחסים עם לנארד, והמידע מועבר מאיימי אל שלדון, ששוב נאלץ להתמודד עם שמירת סוד. בינתיים, האוורד סובל מבריונות והקנטות מצד האסטרונאוטים האחרים בתחנת החלל הבינ"ל.

שלדון שוכר עוזרת ואיימי הופכת לקנאית בנוגע לנוכחות הנשית החדשה בחייו, אלא שהעוזרת מתעניינת בלנארד, מה שגורם לפני לפעול כדי לשמור עליו. בינתיים, החזרה של האוורד מתחנת החלל הבינ"ל מתעכבת והוא מתחיל לאבד את השפיות שלו בחלל.

הווארד נעלב כשחזרתו מהחלל אינה זוכה לתגובה הראויה לדעתו אך הפתעה ענקית מחכה לו בביתו. ערב המשחקים התמים של החבורה הופך לזירת קרב אמיתית בין פני לשלדון...

החבורה מתלבטת למה להתחפש לקראת מסיבת ההאלווין בחנות של סטויארט בזמן שהם סובלים מהתנהגותו של האוורד שמתקשה לחזור לחיים נורמליים לאחר שובו מהחלל. בינתיים, לנארד מפתה את פני בעזרת מדע. בהופעת אורח: האסטרונאוט באז אולדרין.

פני מגלה ללנארד שהיא חזרה ללמוד בקולג' אך מתעקשת שהיא לא מוכנה שהוא יעזור לה. בינתיים, שלדון משחק במשחק מילים באינטרנט יחד עם ד"ר הוקינג, אך מתלבט מה עליו לעשות כאשר נראה שהוא מנצח במשחק ונראה שד"ר הוקינג נוטש אותו.

האוורד מנסה לצאת מבית אימו כדי לעבור לגור עם ברנדט, אך מגלה שהדבר קצת קשה. בינתיים, לאחר שוויל וויטון ואיימי רבים, שלדון צריך לתקן את יחסיו עם איימי שנעלבה מהתנהגותו כלפיה. אורח: לאוור ברטון ("מסע בין כוכבים: הדור הבא").

ראג' והאוורד מנסים לגלות מה שלדון עושה כל יום במהלך הפסקת הצהריים שלו, בה הוא נעלם למשך עשרים דקות. בינתיים, הקנאה משתלטת על היחסים בין לנארד לפני.

הווארד נאלץ לצאת למסע דיג עם אביה של ברנדט, ופונה אל פני ע"מ שהיא תלמד אותו כל מה שהיא יודעת על דיג. בינתיים, שלדון מגלה כי איימי חולה והוא נאלץ לטפל בה, ואיימי שנהנית מתשומת הלב ממנו, מחליטה להאריך את חופשת המחלה שלה.

הבנים מחליטים להקדיש ערב למשחק מבוכים ודרקונים, כאשר לנארד הופך את המשחק לגרסה חגיגית לכבוד חג במולד. הבנות מחליטות להראות לבנים מה הם מחמיצים כאשר הן מופיעות בדירה לקראת יציאה משותפת למועדון לילה ולוקחות בן אחד איתן...

שלדון מצליח להסתבך פעם נוספת כשהוא מועד בלשונו, והפעם הוא מוצא עצמו מואשם בהטרדה מינית בעבודה. באופן הטיפוסי ביותר לשלדון, הוא מקריב את חבריו על מנת לצאת מן הצרה.

הבנים יוצאים לכנס קומיקס שבו הם יתחפשו לדמויות מתוך "מסע בין כוכבים - הדור הבא" ומחליטים לעצור ולהצטלם בתחפושות שלהם באתר הצילומים של הסדרה, אלא שהמכונית שלהם נגנבת. בינתיים, הבנות מוצאות את עצמן בדיון סוער סביב קומיקס.

שלדון נאלץ לעבוד עם בארי קריפקי וסובל ממשבר כאשר הוא מגלה שהמחקר של בארי מתקדם משלו. בינתיים, האוורד וראג' מבזבזים 1,000 דולר על בובות פעולה שעוצבו במיוחד על פי דמותם.

לנארד ושלדון רבים האחד עם השני והדבר משפיע על מערכת היחסים שבין איימי לפני. בינתיים, ראג' נאלץ לטפל בגברת וולוביץ' בזמן שהאוורד נוסע.

פני יורה כדור צבע על כרית הספה שעליה יושב שלדון. האוורד ולזלי מתחילים לשכב ביחד.

שלדון מכריח את כולם לנסוע לכינוס בסן פרנסיסקו ברכבת, אבל נזכר ששכח עבודת מחקר חשובה בבית. סאמר גלאו נמצאת ברכבת, וראג' וולוויץ מנסים להתחיל איתה.

פני מליטה להקים עסק לסיכות שיער, והבחורים נחלצים לעזרתה.

שלדון מארגן מחדש את הארון של האוורד וברנדט ומוצא מכתב חתום שהאוורד קבל מאביו ליום הולדתו ה-18. בינתיים, לנארד ופני אוכלים ארוחת ערב פורמלית במקום הטייק-אאוט שהם נוהגים לאכול.

התחרותיות בין הבנים מתגברת כאשר באוניברסיטה נפתחת משרה של פרופסור מן המניין. הבנים מתחילים להתחנף לחברי הועדה שתבחר את הפרופסור החדש, ומגלים שהגברת דייויס ממשאבי אנוש, שאיתה הם נאלצו להיפגש לא מזמן, חברה גם היא בוועדה.

שלדון מרגיש אבוד לאחר שאחת מסדרות הטלוויזיה האהובות עליו מתבטלת, ואיימי מנסה לעזור לו להתגבר על הצורך האובססיבי שלו לקבל סיום הולם לסדרה. בינתיים ראג' מגלה סוד על לוסי.

כאשר שלדון ולנארד מגלים שהמדען מתכנית הטלוויזיה האהובה עליהם בילדותם פנוי להעסקה, הם מחליטים לשכור את שירותיו. בינתיים, האוורד וברנדט נתקלים בבעיות בזמן שהם צריכים לשמור על הכלבה של ראג'.

כאשר הטיול של הבנות ללאס וגאס מתבטל, הבנים מזמינים אותן להצטרף למשחק של מבוכים ודרקונים שמוביל להתפתחות בלתי צפוייה במערכת היחסים של שלדון ואיימי. בינתיים, ראג' ולוסי יוצאים לדייט מוזר בצורה יוצאת דופן.

כאשר לנארד מקבל הצעת עבודה מרתקת מחוץ לארה"ב, שלדון הופך לקנאי ואילו פני נסערת בשל ההצעה. בינתיים ראג' לוחץ על לוסי קצת יותר מדי.