우주에 있는 하워드는 그곳에서조차 엄마로부터 벗어날 수 없다는 사실에 힘들어 한다. 한편 쉘든은 연예계약서에 따라 에이미와의 연애 2주년 기념일을 챙겨야 하고, 라지에게 함께 가자고 한다. 한편 레너드는 페니와의 관계가 어떻게 될 지 몰라 초조해 한다.

페니가 레너드와 헤어지려고 한다는 것을 알게 된 쉘든은 어떻게든 둘 사이를 다시 이어보려 한다. 하지만 비밀을 잘 지키지 못하는 성격인 쉘든은 상황을 더 심각하게 만든다. 하워드는 다른 우주비행사들 사이에서 놀림거리가 된다.

우주정거장에서의 생활이 하워드에게 점점 스트레스가 되어간다. 쉘든은 젊고 예쁜 대학원생 알렉스를 조교로 고용하고, 에이미는 질투심에 불타오른다. 알렉스의 뒷조사를 하던 중 에이미와 페니는 충격적인 사실을 알게 된다.

지구로 돌아온 하워드. 하지만 친구들로부터 기대했던 영웅 대접을 받지 못하자 서운해 한다. 한편 게임을 하기 위해 다 함께 모인 저녁, 어느 새 게임은 쉘든과 페니를 주축으로 치열한 성별 대결이 된다.

친구들은 스튜어트의 만화책방에서 할로윈 파티를 한다. 레너드와 데이트를 하던 중 페니는 과학에 눈을 뜨게 되고, 하워드는 우주에 대한 자신의 경험을 쉼 없이 떠들어 대 친구들을 지치게 한다.

대학 수업을 수강하기 시작한 페니, 하지만 웬일인지 레너드에게는 비밀로 한다. 한편 스티븐 호킹 박사와 온라인 단어 게임을 하며 그와 친해졌다고 생각하는 쉘든은 호킹 박사와의 얕은 친분이 아예 없어질 위기에 빠졌다.

베르나데트의 설득으로 하워드는 드디어 엄마로부터 독립하겠다고 마음먹는다. 쉘든은 윌 휘튼과 화해하고 친하게 지낸다. 하지만 윌과의 관계가 에이미의 심기를 건드리고, 쉘든은 이 불편한 상황에서 연애 전문가 페니를 찾아간다.

하워드와 라지는 매일 오후 2시 45분이 되면 쉘든이 어디론가 사라진다는 것을 발견한다. 그들은 쉘든의 비밀을 파헤치기 위해 그를 미행한다. 한편 레너드는 페니가 수업에서 만난 친구를 보고 질투심에 휩싸인다.

쉘든이 자신에게 배정된 주차 자리를 사용하지 않는다는 것을 안 칼텍 대학은, 그 자리를 하워드에게 재배정해준다. 주차 자리를 되찾으려는 쉘든과 사수하려는 하워드 사이에 암투가 벌어진다.

하워드는 장인어른과 친해지기 위해 그가 좋아하는 낚시 여행을 같이 가기로 한다. 한편 쉘든은 아픈 에이미를 정성스럽게 돌봐주는데, 에이미는 이 상황을 자신이 원하는 대로 이끌어가려 한다.

던전 앤 드래곤스 게임을 하던 친구들, 하지만 이 게임은 산타와 크리스마스에 대한 쉘든의 어릴 적 기억을 불러온다. 한편 라지는 페니, 베르나데트, 에이미가 함께 노는 데 따라가고, 그들은 라지에게 데이트 상대를 찾아주기로 한다.

쉘든의 조교 알렉스가 레너드에게 관심이 있다는 것을 알게 된 페니는 쉘든에게 이를 해결하라고 요구한다. 하지만 자신의 방식대로 알렉스를 타이르려던 쉘든은 결국 성적으로 부적절한 발언을 했다는 이유로 대학 인사과에 회부된다. 쉘든은 친구들을 불러 문제를 해결하려고 한다.

베이커스필드에서 열리는 코믹콘에 가려던 네 남자. 잠시 멈췄던 사막에서 레너드의 차가 도난당한다. 돈도 없고 휴대폰도 없고, 설상가상으로 의상까지 갖춰 입은 채로 고립됐다. 한편 페니, 베르나데트, 에이미는 왜 남자들이 만화책을 그렇게도 좋아하는지 알고자 한다.

대학 내에서의 숙적, 크립키와 함께 프로젝트를 수행해야 하는 일로 쉘든은 스트레스가 심하다. 결국 일하기 싫을 때마다 거짓말을 하기에 이르는데, 이 때문에 양심에 가책을 느낀다.

쉘든과 크게 싸운 후 레너드는 페니와 함께 살겠다며 집을 나오고, 그런 레너드를 본 에이미는 쉘든과 동거할 계획을 한다. 한편 하워드가 자리를 비운 사이 라지가 하워드의 엄마를 돌본다.

발렌타인 데이가 왔다. 에이미를 위해 발렌타인 데이 선물을 사야 하는 쉘든은 조교 알렉스에게 그 일을 맡긴다. 저녁 식사를 함께하는 레너드와 페니, 하워드와 베르나데트 커플, 하지만 저녁 식사는 끔찍하게 흘러간다. 라지는 스튜어트와 함께 외로운 사람들을 위한 파티를 연다.

데이트 중, 상대가 몰래 떠나간 것에 상처를 받은 라지는 자신의 아파트 밖으로 나가지 않겠다고 선언한다. 폐인이 되어버린 라지를 보고 친구들은 그를 다시 바깥 세상으로 나오게 할 궁리를 한다. 한편, 페니는 동영상을 찍는 쉘든에게 연기를 가르쳐준다.

하워드는 11살 때 아버지가 떠난 것에 대한 상처가 아직 남아있다. 그는 우연히 오래전에 아버지가 보낸 편지를 찾게 되고 묻어두고 싶었던 과거에 직면한다. 레너드와 페니는 집에서 칵테일 파티를 연다.

레너드, 쉘든, 라지의 싸움이 시작됐다. 싸움의 이유는 다름 아닌 대학 종신 재직권 때문인데, 페니와 에이미가 가세하면서 종신 재직권을 향한 이들의 경쟁은 더 치열해진다.

자신이 가장 좋아하는 TV 쇼가 다음 시즌을 방송하지 않는다는 사실을 알고 실의에 빠진 쉘든. 에이미는 그가 이 시기를 잘 헤쳐나갈 수 있도록 도와줘야 한다. 라지는 루시의 비밀을 알게 된다.

베르나데트와 하워드는 라지의 개를 돌봐주기로 하지만 곧 그 결정을 후회하기에 이른다. 레너드와 쉘든은 어린 시절의 우상 프로톤 교수의 재기를 위해 그를 고용한다.

데이트 중인 라지와 루시, 데이트를 하면서 각자의 안전지대에서 벗어나게 된다. 한편 라스베가스로의 여행하려던 계획이 빗나가자 한 여성이 던전 앤 드래곤스 게임에 참여하게 되고, 이로 인해 쉘든과 에이미는 둘의 관계에 대해 다시 생각하게 되는데...

레너드는 스티븐 호킹의 연구에 참여할 것을 제의받고 4개월 동안 해외로 나가게 됐다. 이 사실은 페니에게 큰 충격으로 다가오지만, 페니보다 더 큰 충격을 받은 사람은 다름 아닌 쉘든이다. 한편 라지는 루시와의 관계를 한 단계 진전 시키고 싶어하지만 루시에게는 조금 버거워보인다.