La quinta temporada de la serie arranca después de que Penny se acueste con Raj, algo que marcará el discurrir de esta tanda de episodios. Otro de los platos fuertes es la inminente boda entre Wolowitz y Bernadette.

Sheldon pasa un mal rato al descubrir que la cómoda butaca de Penny fue recogida por ella misma de un cubo de basura. Mientras tanto, Leonard y Priya intentan mantener una relación a distancia, ya que ella ha regresado a India.

Howard intenta convencer a Bernadette para que pase un fin de semana en su casa con su madre, a ver como les va la experiencia. Mientras tanto, Leonard acompaña a Amy a una boda ya que la joven no se lo quería pedir a Sheldon porque cree que es demasiado inmaduro.

Tras una partida a "Dragones y mazmorras", Sheldon decide tomar las decisiones triviales de su vida con los dados del juego y así ocupar su mente en cosas más importantes. Por otro lado, Raj conoce a una chica con la que se puede comunicar normalmente.

Sheldon y Leonard son invitados a una fiesta en la casa de Will Wheaton. Leonard acepta la propuesta con total intención de ir, cosa que deja perplejo a Sheldon, que considera a Leonard amigo y enemigo a la vez hasta que sepa si realmente va o no va a la fiesta.

Los chicos gastan una broma de Halloween a Sheldon, que enfurecido trama una terrible venganza. Por otro lado, Leonard conoce en la tienda de cómics a una chica muy atractiva que resulta ser una entusiasta de estas publicaciones.

Amy se entristece al ver que Penny y Bernardette han comprado vestidos para su boda con Howard sin ella. Sheldon trata de contactar, pero la chica no contesta. Preocupado, decide ir a su casa para ver si está bien.

Leonard y Penny intentan salir de nuevo mientras Sheldon se enfrenta a su miedo a las aves cuando un pájaro se posa en la repisa de su ventana permanentemente. Intenta todo lo que se le ocurre para echar al animal, incluso el ruido de una máquina de ultrasonidos.

Amy tiene una cita con Stuart, lo que provoca que Sheldon se replantee llevar su relación con ella al siguiente nivel. Aparentemente celoso, el científico aparece en medio de la cita y pregunta a la chica si quiere ser su novia.

Un chico llamado Jimmy Speckerman contacta con Leonard por Facebook con la intención de quedar para tomar algo con él. El joven científico le cuenta a Penny y Sheldon que Jimmy era el matón de su instituto, pero a pesar de lo mal que lo pasó decide quedar con él.

Bernadette dice a Howard que no le gustan los niños y él se desilusiona, ya que su sueño era formar una familia con ella. Por otro lado, Sheldon y Amy discuten cuando ella le comenta que ha escrito en una revista científica y a él no parece importarle.

Leonard y Penny tienen inesperadamente una cita romántica y se replantean su relación. Bernadette está ilusionada con que la pareja vuelva y le dice a Amy que así podrán salir las dos parejas juntas otra vez. Amy no entiende porque nunca se lo propone a ella.

Raj desarrolla una relación un tanto peculiar con el asistente virtual de su smartphone. Mientras tanto, Penny y Leonard vuelven a salir juntos y él, preocupado por evitar las peleas de la última vez, sugiere apuntar los problemas en una lista en vez de enfadarse.

Howard debe elegir su nombre como astronauta para unirse a una misión en primavera. Por otro lado, Leonard, cansado del acuerdo de compañeros de piso que tiene con Sheldon, activa la cláusula 209, que reduce su relación a meros conocidos.

Obligado a gastar sus días de vacaciones, Sheldon hace prácticas de biología en el laboratorio de Amy. Por su parte, Bernadette, confiesa a las chicas que su padre quiere que haga con Howard un contrato de separación de bienes antes de casarse con él.

Cuando el desquiciado profesor Rothman es forzado a retirarse, Sheldon y Kripke compiten por hacerse con su despacho. Como el presidente Siebert rechaza resolver el conflicto, Sheldon propone decidirlo jugando un uno contra uno de baloncesto.

A Sheldon Cooper le entra el pánico cuando su peluquero habitual es hospitalizado y no puede cortarle el pelo. Por su parte, Wolowitz se encuentra con ciertas dificultades con el entrenamiento de astronautas.

Sheldon se encuentra en una posición incómoda al tener que elegir entre acompañar a Amy al cumpleaños de su tía o quedarse todo el fin de semana jugando a los videojuegos con sus amigos. La decisión puede comportar graves consecuencias en su relación con Amy.

Penny regala a Leonard y Sheldon unas figuritas de los personajes de Star Trek. Por otro lado, Raj se enfrenta a una cita a ciegas organizada por sus padres, cosa que en el fondo le hace muy feliz, ya que no tenía pareja para la boda de Howard y Bernadette.

Stephen Hawking visita la universidad para participar en diversas conferencias. Howard es el encargado del cuidado de la silla de ruedas del científico. Esta situación ventajosa la utilizará para chantajear a Sheldon.

Howard vive su despedida de soltero junto a sus amigos. Durante la noche, surgen algunos detalles de la anterior vida sexual del joven y alguien los publica inmediatamente en Internet. Este hecho pone en peligro su matrimonio con Bernadette.

La fecha de la excursión de Howard al espacio se ha fijado para el mismo día de su boda con Bernadette. Por su parte, Amy utiliza técnicas psicológicas para que la relación entre ella y Sheldon sea más cercana.

Debido a la nueva fecha de la misión espacial, Howard y Bernadette deciden celebrar el enlace antes de la expedición.