シェルドンと出会い系サイトで知り合ったエイミーは、もっぱらメールやツイッターでやりとりをするだけ。見かねたペニーは実際に会って一緒に過ごすことを提案し、成り行きからペニーも２人の初デートに付き添うことに…

自分の意識をロボットに転送できる時代になるまで長生きしたいと考えたシェルドン。食生活から見直そうと芽キャベツを大量に食べるが、お腹にガスがたまって腹痛騒ぎを起こす。

言い争いのすえに決別した“シェイミー”（シェルドンとエイミー）。シェルドンは、ぽっかり空いた心の穴を埋めるように猫を飼い始めるが、どんどん増え続け、しまいには25匹に達する始末。

共同研究を行うことになったシェルドンとラージ。ラージがシェルドンの研究室に自分用の巨大なデスクを置いたことから、いざこざが起こり、２人の子供じみた報復合戦が始まる。

自分だけ彼女がいないことに気づいたレナードは“彼女協定”を行使し、ハワードにバーナデットの友人を紹介してもらう。だが、初対面の食事の席に現れたのは、かなりブッ飛んだ性格の女性だった。

ラージの妹プリヤがロサンゼルスに１日だけ滞在することになった。レナードは“妹に手を出すな”とクギをさすラージに隠れてプリヤと親密な夜を過ごす。

ハワードが国防総省の新プロジェクトのメンバーに抜擢され、ＦＢＩ捜査官による人物調査が行われる。だがシェルドンは、ハワードが以前、火星探査機を壊しかけた話を捜査官にしてしまい、ハワードの新プロジェクトへの参加が見送られてしまう。

レナードたちは21秒分の未公開シーンが追加された『レイダース／失われたアーク《聖櫃》』の上映会に行くことにする。早く行こうと急かすシェルドンをなだめて腹ごしらえをしてから向かうと、案の定、映画館の前には長蛇の列ができていた。

ペニーから父親ワイアットの前でヨリを戻したふりをしてほしいと頼まれたレナード。はじめは困惑気味だったが、しだいに調子づき悪ノリし始める。だが、そんなレナードにうんざりしたペニーがウソを白状すると父親から意外な反応が…

ペニーの元彼氏ザックのお尻を見たエイミーは“フー”とため息をもらし、体の火照りと手汗、のどの渇きを感じる。エイミーは“奇声を伴うインフルエンザ”だと判断するが、本当の原因は他にあった。

ペニーとおバカなザックがヨリを戻し、内心、面白くないレナードはシェルドンたちとザックをからかい、ペニーを怒らせる。一方、コミックストアで年越し仮装パーティーが開かれることになり、ジャスティス・リーグの仮装で優勝を狙うレナードたちはザックをスーパーマン、ペニーをワンダーウーマンに仕立てようと考える。

スマートフォンの自動計算アプリのアイデアを思いついたレナードは、他の３人に共同開発を持ちかける。ところが、シェルドンは発案者のレナードを差し置いて開発を仕切ろうとしたり、思いどおりにならないと茶々を入れたりして自分勝手な振る舞いばかり。

シェルドンたちはビッグ・サーで開催される科学会議に出席することになり、ペニーはエイミーからスパ付き高級リゾートホテルに宿泊すると聞いて一緒に行くことにする。

特別講義を行ったシェルドンは、ツイッターやブログで学生たちから講義を酷評され落ち込む。だが、シェルドンはペニーから講義もパフォーマンスだと言われ、ペニーに演技指導を頼む。

学長の命令で研究の資金集めのパーティーに出席したレナードたちはうまく自分たちを売り込めず収穫なく終わる。ところが後日、レナードは大口寄付者のレイサム夫人から食事の誘いを受け、車の中で夫人から色仕かけで迫られ困惑する。

母親と暮らすハワードはバーナデットから同棲を持ちかけられ、恋人と母親との間で究極の選択を迫られる。一方、ラージの妹プリヤがロサンゼルスへ来ていると聞いたレナードはさっそく会いに行き、２人は再び付き合うことに。

レナードがラージの妹プリヤと付き合いだしたため、ラージの部屋がみんなのたまり場になる。だが、それを面白く思わないシェルドンがエイミーにグチを言うとレナードがみんなの中心なのだからレナードがいる所に集まるのは当然だと諭される。

シェルドンはハワードが披露したトランプ手品のタネを明かそうと躍起になる。一方、プリヤはレナードとシェルドンの部屋に入り浸って親しげにするペニーをよく思わず、レナードにペニーと距離を置いてほしいと言う。

オンラインゲームのアカウントをハッキングされ、これまで集めたアイテムを盗まれたシェルドンは他の３人の協力を得て、犯人を突き止める。シェルドンたちは、さっそく車を走らせ、犯人の家に乗り込むが、悪びれもしない犯人を前にあえなく退散する。

エイミーはシェルドンと噂の拡散状況を研究するため“シェルドンと寝た”という興味深いネタと“園芸を始める”という退屈なネタを同時に流す。

シェルドンは、レナードの恋人プリヤが部屋に入り浸るのが気に入らず、“同居協定”違反だとレナードに抗議する。だが、逆に敏腕弁護士のプリヤに協定は無効だとやり込められてしまう。

女性とまともに会話ができないラージは、社交不安障害の治験薬を飲み、大胆な振る舞いに歯止めが利かなくなる。一方エイミーは、プリヤからダブルデートに誘われたバーナデットを“気どり屋プリヤ追放作戦”のスパイとして送り込む。

母親にバーナデットとの婚約を報告できずにいたハワード。だが、母親とバーナデットの親睦ランチの感触もよかったことから意を決してトイレ中の母親にドア越しで報告する。

バーナデットが博士号を授与されることが決まり、仲間うちで唯一、博士号を取得していないハワードはみんなにからかわれる。