하워드는 우주정거장에서 청소 목적으로 나사에서 개발한 로봇 손을 몰래 집에 가져와 친구들에게 자랑을 한다. 쉘든은 서로 얼굴을 모른 채 문자와 트위터 등으로 연락만 주고 받는 에이미라는 여자친구가 생겼는데 둘은 체외 수정을 통한 2세 계획을 의논하기에 이른다.

쉘든은 가족사와 병력 등을 추론하여 자신에게 앞으로 남은 인생이 60년이란 추론을 하게 된다. 헌데 인간의 의식을 로봇에 이식하게 되는 기술은 그 후에나 나오게 될 예정이라, 그때까지 살아 있기 위해 식사습관도 바꾸고 운동도 해서 장수하는 방법을 모색하기 시작한다.

쉘든과 에이미는 일반적인 연인의 사이는 아니지만 지적인 토론과 호기심을 공유하며 함께 많은 시간을 보내기 시작한다. 스킨십을 하는 것은 둘다 싫어하지만 쉘든은 자신과 여러모로 닮은 에이미에게 강한 동질감을 느끼고 친구들에게도 소개한다.

치즈 케익 팩토리에서 베르나데트와 마주치는 것 조차 불편한 하워드. 그 이유는 베르나데트가 꿈에 자꾸 나타나기 때문이다. 하워드는 그녀가 자신과 다시 시작할 마음이 있는지 궁금하기만 하고, 페니는 둘이 헤어진 이유를 말해주면 하워드를 적극적으로 도와주겠다고 한다.

쉘든과 하워드에 이어 라지에게도 여자친구가 생긴 사실을 알게 된 레너드는 자신만 여자친구가 없다는 사실에 급격한 외로움을 느낀다. 여자를 꼬시러 애플 스토어 알바생으로 위장까지 해보았지만 모두 뜻대로 되지 않는다.

라지의 여동생 프리야가 다니러 온 사이, 레너드는 몰래 프리야를 만난다. 하지만 쉘든의 어설픈 거짓말로 모든 게 들통나고, 프리야를 넘보지 않기로 합의한 하워드는 화를 낸다. 흥분한 친구들은 그동안 서로에게 저질렀던 나쁜 일들을 모두 폭로한다.

하워드는 국방부의 연구팀에 합류하기 위해 보안 허가 심사를 받아야 하고, 그러기 위해 FBI 요원이 하워드의 주변 사람들을 인터뷰한다 쉘든이 한 말 때문에 하워드는 연구팀에 들어가지 못하고, 쉘든은 죄책감을 느낀다.

영화 인디아나 존스의 미공개 영상을 포함한 극장판을 보기 위해 레너드, 쉘든, 하워드, 라지는 극장으로 찾아가 줄을 서지만 자리가 없어 들어가지 못한다. 한편, 페니와 베르나데트, 에이미는 여자들만의 파자마 파티를 즐긴다.

레너드를 마음에 들어하던 페니의 아빠 때문에 레너드와 페니는 다시 사귀는 것처럼 거짓 연인 행세를 한다. 라지와 하워드는 행성 관측을 하면서 베르나데트와 셋이 시간을 보낸다.

에이미는 페니의 친구 잭을 보고 이상한 신체 징후를 겪는다. 쉘든과 에이미는 증상에 따라 여러 가능성을 생각해 보지만 잭에게 성적 흥분을 느낀 것이란 사실을 애써 외면하려 한다. 하워드와 라지는 누가 조수가 될지 가리기 위해 레슬링을 한다.

페니는 잭과 다시 만나기 시작한다. 학창 시절 왕따의 대상이던 레너드, 쉘든, 하워드, 라지는 잭이 무식하다는 점을 이용해 그를 괴롭힌다. 자신들이 잭을 무시하고 있다는 사실을 페니가 말해주기 전까지 모르고 있던 친구들은 이 사실을 안 후 잭에게 사과를 하고 친구가 되는데...

레너드가 복잡한 방정식을 대신 계산해 주는 스마트 폰의 앱을 만들자는 아이디어를 내면서 그 과정에 모두 참여하게 되는데, 쉘든은 개발 과정에서 사사건건 자신의 의사를 반영하려 하고 권리를 주장하고 싶어한다. 참다 못한 레너드는 그를 앱 개발 팀에서 제외시킨다.

빅서에서 열리는 과학 학술 회의에 참가하게 된 친구들은 호텔에서 묵게 된다. 페니는 쉘든의 여자 친구 에이미의 초대로 동행한다. 하워드와 그의 여자친구, 베르나데트는 둘이 있게 될 시간을 기대하고 있지만 호텔에서 만난 예전 남자 친구 때문에 갈등이 생긴다.

대학 강연에 초대받은 쉘든은 학생들의 냉담한 반응에 적잖이 상처를 받고 여자 친구 에이미의 조언으로 페니에게서 연기 수업을 받는다. 한편 라지는 베르나데트의 칭찬 한마디에 그녀에 대해 이상한 감정이 생기고 심지어 하워드가 교통 사고를 당하는 상상까지 하게 된다.

대학 연구비 지원 유치를 위한 파티에 초대된 친구들. 쉘든은 그런 자리를 혐오하지만 연구비를 지원받아야 한다는 에이미의 설득에 부득이 참석한다. 레너드는 파티에서 만난 노부인에게서 전화를 받고 저녁 식사에 초대된다.

레너드가 프리야와 사귀게 된 후 자꾸만 쉘든의 계획이 어긋나게 된다. 매주 목요일에 모여서 피자를 먹던 전통도 라지네 집에서 프리야와 함께 저넉을 먹게 되면서 깨지게 된다. 속상한 쉘든은 새로운 친구들을 초대해서 자신의 집에서 함께 놀기로 계획한다.

하워드의 카드 마술이 신기하지만 그 방법을 못 알아 내는 쉘든은 갖가지 방법을 동원해서 마술의 속임수를 알아내려 한다. 바코드와 열감기 기계까지 동원하지만 쉘든은 계속 실패하게 된다.

해킹으로 월드 오브 워크래프트의 모든 아이템을 잃은 쉘든. 그 범인을 찾기 위해 친구들과 애쓴다. 결국 하워드가 범인을 찾게 되고 아이템을 돌려 받기 위해 해커의 집으로 간다. 이 때문에 레너드는 프리야와 함께 시간을 보내지 못하게 되고, 미안한 마음에 거짓말을 하게 된다.

베르나데트가 하워드와 헤어질 거라는 소문을 들은 쉘든. 순식간에 그 소문이 친구들 사이에서 퍼져 나가자 흥미를 느낀 쉘든은 에이미와 함께 실험을 해 보기로 한다. 에이미와의 터무니 없는 소문을 슬쩍 흘리고 얼마나 빨리 소문이 퍼질 지를 관찰하는 것.

프리야가 아파트에서 자주 머물게 되자 불편한 쉘든은 룸메이트 협약을 어긴 레너드에게 불만을 표시한다. 하지만 변호사인 프리야는 협약의 내용이 부당하고 명확하지 않다고 지적하고, 쉘든의 피자의 날 까지도 무시해 버린다.

레너드 커플에게 저녁초대를 받은 베르나데트는 페니가 신경쓰여서 거절할까했지만 에이미의 주장대로 가서 프리야의 속을 떠보려 한다. 프리야의 질투를 유발하기 위해 페니가 성공해서 멋진 남자를 만난다는 거짓말을 하게 된다.

평소 몸이 안 좋던 하워드의 어머니가 화장실에서 쓰러지고 하워드는 어머니를 구하려다 다쳐 함께 병원에 입원하게 된다. 친구들은 병문안을 가려고 하지만 쉘든은 병원 내의 병균에 대한 혐오감에 꺼려하다 결국 함께 가게 된다.

라지는 동생 프리야가 버나드와 연애하자 서로 불편해 하다가 레너드와 잠시 집을 바꾸기로 한다. 하지만, 매우 까탈한 쉘든과 함께 지내는 것이 녹녹하지만은 않다. 그러다 레너드는 프리야가 인도로 돌아간다는 말을 듣고 프리야의 부모에게 사귄다는 사실을 알린다.