Sheldon och Amy åker på bröllopsresa till New York. Penny och Leonard upptäcker att de är obehagligt lika Amys föräldrar. Raj förolämpar astrofysikern Neil deGrasse Tyson och då börjar ett Twitter-krig.

Sheldon och Amy blir galna när de försöker att lista ut vilken present Leonard och Penny gav dem i bröllopsgåva. Koothrappali bestämmer sig för att det är dags att etablera en familj och ber sin far arrangera ett äktenskap åt honom.

Howards och familjens liv blir komplicerat när Stuart börjar ta med sin nya flickvän hem. Penny och Leonard funderar på att starta familj, medan Raj funderar på äktenskap.

Leonard bestämmer sig för att ta reda på sanningen när Sheldon vägrar berätta varför han aldrig nämnt sin barndomsbästis Tam. Bernadette och Penny tar med Rajs fästmö Anu ut på middag.

När Amy inte har tid att arbeta med Sheldon i deras gemensamma projekt anstränger sig Sheldon för att se till att hon får tid. Även om det innebär att han saboterar för henne på jobbet. Raj vill inte dela scenen med Howard på planetariet.

Howard klär ut sig till Sheldon på halloween. Sheldon bestämmer sig då att hämnas på Leonard och Pennys halloween-fest. Leonard blir chockad över att Penny inte kommer ihåg deras första kyss.

Leonard hamnar i kläm mellan vännerna när han får ansvar för att dela ut extra anslag. Bernadette förvandlar lekstugan till ett gömställe där hon kan gömma sig för man och barn.

Sheldon försöker lära känna Amys pappa bättre men Wolowitz distraherar Mr Fowler med sina trolleritrick. Sheldon ser inget annat val än att då lära känna Amys mor istället. Kootrappali och Anu försöker sig på lite intimitet.

Sheldon och Amy blir förkrossade när de får veta av en rysk tidning att super-asymmetri redan har upptäckts och motbevisats. Den galet tävlingsinriktade Bernadette vill att Stuarts flickvän Denise ska lära henne spela videospelet Fortnite.

Sheldon är fortfarande besviken på grund av misslyckandet med sin teori, men ett videoband från hans förflutna ger honom ny inspiration. Bernadette vill hjälpa Howard att slå igenom som trollkarl.

Penny och Leonard drar ihop gänget för att spela paintball men det går åt pipsvängen när Sheldon blir avundsjuk på Amy. Raj får en mycket otrevlig överraskning och Stuart vill inte flytta ihop med Denise.

Pennys före detta pojkvän Zack och hans fru vill ha en bebis, men när det visar sig att Zack är infertil vill de ha hjälp av Leonard. Raj försöker lappa ihop förhållandet med sin före detta flickvän Anu.

Sheldon och Amys super-asymmetri teori bevisas av två fysiker och de är överlyckliga, tills de får veta att Amy riskerar att petas från Nobel-nomineringen. Bernadette har också stor framgång på jobbet och Penny blir delaktig.

Sheldon är glad för att få hjälpa Bernadette och Howard att navigera genom de byråkratiska pappersmängderna, tills han upptäcker att de bryter mot lagen. Leonard blir besviken när hans vänner inte vill ha med honom på ett vetenskapligt projekt.

Penny försöker förföra Leonard för att förstöra hans spermadonation åt hennes ex-pojkvän Zack och hans fru. Howard, Bernadette, Anu och Raj gör Rajs avbrutna svensexa till en resa ombord på spykometen, ett flygplan för träning i viktlöshet.

Gänget upptäcker att Wil Wheaton är värd för ett Dungeons and Dragons-spel för kändisar som involverar William Shatner, Kareem Abdul-Jabbar och Kevin Smith, och de inser att fulspel och bedrägeri är deras enda möjlighet att själva få vara med.

Penny och Bernadette åker till San Diego på en läkemedelskonferens och då är det meningen att Howard ska passa barnen. Sheldon hittar en bok om att experimentera på barn, så killarna och Amy bestämmer sig för att göra just det.

När konkurrenterna Pemberton och Campbell charmar Amerika under en publicitetsturné försöker Sheldon och Amy få några nobelpristagare på sin sida. Halleys rädsla för mörker leder till möjligheter och konflikter för Howard, Bernadette och Stuart.

Innebörden av vad det skulle innebära för kvinnor över hela jorden om hon skulle vinna Nobelpriset får Amy att bryta ihop. Dessutom försöker Howard och Raj att återuppleva den gamla goda tiden när Howard köper en scooter.

Raj är orolig för att folk inte kommer att ta honom på allvar efter att han har publicerat ett arbete som antyder att han har upptäckt utomjordiskt liv. Leonard vill vara huvudforskaren på en märkvärdig plasmafysikstudie.

Kripke har bevis på att Dr Pemberton plagierade sin avhandling på college, och Sheldon och Amy grubblar på om de ska anmäla honom. Howard blir glatt överraskad när han får veta att Bernadette inte var den enda servitrisen som var förtjust i honom.

Leonard blir positivt överraskad när mamma Beverly kommer på besök och faktiskt är snäll mot honom, tills han upptäcker den verkliga anledningen till att hon är där. Denise och Stuart överutnyttjar Howards och Bernadettes gästfrihet.

Sheldon och Amy väntar på stora nyheter, Penny och Leonard försöker hålla en hemlighet och Bernadette och Wolowitz lämnar sina barn för första gången.

Världens största komediserie tar adjö i ett specialavsnitt. Tillsammans med Kaley Cuoco och Johnny Galecki (paret Penny och Leonard i serien) får vi följa med bakom kulisserna. De tar med oss till sina favoritögonblick som Penny och Leonard och tittar tillbaka på de tolv säsonger och år som serie...